dinÂmica molecular do 1-octanol no estado líquido

César Augusto F. de Oliveira (IC), Cristiano Ruch Werneck Guimarães (PG) e Ricardo Bicca de Alencastro (PQ).

Laboratório de Modelagem Molecular, Departamento de Química Orgânica,
Instituto de Química da UFRJ, Cidade Universitária, CT, Bloco A, lab. 609,

Rio de Janeiro RJ 21949-900, Brasil

Email: cesar@pc140.iq.ufrj.br

palavras-chave: 1-octanol em fase líquida, dinâmica molecular, cálculo do Dlog P

O coeficiente de partição, particularmente o sistema de partição
1-octanol/água, é uma propriedade importante na predição do comportamento farmacocinético de fármacos na biofase. Usualmente, coeficientes de partição são obtidos experimentalmente ou de regras empíricas baseadas na construção de moléculas a partir de seus fragmentos.¹ Do ponto de vista teórico, alguns autores utilizaram a metodologia de perturbação da energia livre com o auxílio de ciclos termodinâmicos para calcular coeficientes de partição relativos entre solutos orgânicos em diferentes sistemas de partição.^1-4

O presente trabalho visa utilizar a metodologia de perturbação da energia livre ⁵ para calcular o coeficiente de partição relativo (D log P) de solutos orgânicos no sistema octanol/água. No estágio atual estamos validando 1-octanol no estado líquido através do cálculo da densidade e da entalpia de vaporização (DH_vap).

A obtenção das propriedades termodinâmicas da “solução” de 1-octanol (125 moléculas de 1-octanol, tempo de simulação > 2 ns) foram realizadas usando técnicas de dinâmica molecular (MD) em um ensemble NPT (P = 1 bar, T = 298 K) em condições periódicas de contorno. Todas as simulações empregaram o campo de força CVFF do programa Discover (versão 2.9.7) da MSI.

As propriedades termodinâmicas calculadas com os parâmetros do campo de força CVFF estão listadas na Tabela. Enquanto o valor de DH_vap concorda muito bem com o valor experimental, a densidade calculada é subestimada. Isto provavelmente é função da ausência de efeitos de polarização, já que as cargas do campo de força CVFF fornecem um momento dipolo clássico médio para uma molécula de octanol em fase líquida muito inferior ao experimental (Tabela). Como o momento dipolo experimental do octanol em fase gás é 1,7 D, as cargas do campo de força CVFF não descrevem adequadamente o comportamento eletrostático em solução. Para incluir efeitos de polarização, utilizamos nas simulações em fase líquida as cargas CHELPG (Charges from Electrostatic Potential Grid-based) da conformação all-trans do octanol obtidas em nível Hartree Fock usando uma base
6-31G**. Como esperado, as cargas CHELPG forneceram um momento dipolo maior que o momento dipolo experimental em fase gás, porém menor que o experimental em fase líquida. Embora com as cargas CHELPG a densidade calculada se aproxime do valor experimental, o DH_vap é muito endotérmico. Como a cadeia do octano é muito flexível e possui um grupamento hidroxila que afeta fortemente o potencial eletrostático molecular (MEP), as cargas derivadas para a conformação
all-trans não devem reproduzir o MEP correto das inúmeras conformações assumidas pelo octanol em fase líquida. Desta forma, a média temporal das cargas CHELPG de todas as conformações da molécula do 1-octanol deveria reproduzir melhor o MEP de cada conformação. Contudo, o grande número de conformações impede o cálculo do MEP e consequentemente as cargas CHELPG de cada conformação. Felizmente, conformações obtidas entre passos de MD menores do que o tempo de correlação t estão tão correlacionadas que não fornecem informação estatística nova. No presente trabalho, assumimos que conformações obtidas após 2t passos de MD estão descorrelacionadas. Um procedimento eficiente na obtenção do tempo de correlação é a aplicação da ineficiência estatística (s). Para um processo Markoviano, o tempo de correlação e a ineficiência estatística são relacionados por s ( 2t. Com isto, calculamos a ineficiência estatística do ângulo de torção do grupo hidroxila (Figura), já que o mesmo possui uma grande influência no MEP e consequentemente nas cargas de cada conformação. Em seguida, selecionamos 50 estruturas do octanol com conformações descorrelacionas para o grupo hidroxila. Obtivemos a média temporal das cargas CHELPG das conformações selecionadas e calculamos as propriedades densidade e DH_vap. Embora estas propriedades não estejam em concordância com os valores experimentais, os números calculados são melhores do que os obtidos com as cargas CHELPG da conformação all-trans. Além disto, o momento de dipolo calculado para a fase líquida comparado com o experimental sugere que a média temporal das cargas CHELPG dão uma melhor descrição do comportamento eletrostático do líquido. Estes resultados suportam nossa metodologia para derivar cargas parciais para moléculas flexíveis.

1. J. W. Essex et al., J. Chem. Soc., 1152-1154 (1989).

2. W. L. Jorgensen et al., J. Phys. Chem. 94, 1683-1686 (1990).

3. W. J. Dunn III e P. I. Nagy, J. Comput. Chem. 13 (4), 468-477 (1992).

4. S. E. DeBolt e P. A. Kollman, J. Am. Chem. Soc. 117, 5316-5340 (1995).

5. P. A. Kollman, Chem. Rev., 93, 2395-2417.(1993).

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