SOBRE A SÍNTESE TOTAL ASSIMÉTRICA DO FATOR-A

Daniel Frederico (PG), Susimaire Pedersoli (PG), Paulo Marcos Donate (PQ)

Departamento de Química da Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras

de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo

palavras-chave: fator-A, produto natural, síntese assimétrica

Introdução

Em 1976, Khokhlov e colaboradores¹ isolaram a partir do fungo Streptomyces griseus um composto com a propriedade de controlar a citodiferenciação e induzir a produção do antibiótico “streptomycin” em linhagens de bactérias. Este composto, uma g-butirolactona a,b-dissubstituída, por se tratar de um fator regulador do crescimento microbiano, foi denominado Fator-A (1). Em 1983, Mori² mostrou que esse composto possui configuração R na posição 3. Em 1990, Mori e colaboradores³ completaram a síntese do composto 1 opticamente ativo, introduzindo a quiralidade através de um método enzimático. Em 1995, Parsons e colaboradores⁴ sintetizaram as duas formas 3R e 3S do Fator-A, utilizando como etapa-chave um rearranjo de Johnson-Claisen.

Neste trabalho, nós descrevemos uma nova metodologia para a síntese total assimétrica dos dois enantiômeros do Fator-A, onde o centro estereogênico é obtido através de uma reação de hidrogenação enantiosseletiva.

Resultados

O álcool secundário 2 foi obtido a partir do glicerol, com rendimento de 26%, utilizando uma sequência de reações de proteção e desproteção de grupos hidroxilas. A cetona 3 foi obtida a partir da oxidação de 2 com trióxido de crômio, com rendimento de 65%.

A fosforana 5 foi obtida com 84% de rendimento a partir do bromo acetato de benzila. Uma reação de Wittig entre a fosforana 5 e a cetona 4 forneceu o aduto 6, com rendimento de 72%. O tratamento desse composto com solução alcoólica de ácido clorídrico provocou a hidrólise dos grupos protetores levando à formação da butenolida 7, com rendimento de 63%. Para evitar uma possível hidrogenólise do álcool alílico formado, a hidroxila primária de 7 foi protegida na forma de seu éter metoximetílico, obtendo-se o composto 8 com rendimentos entre 70-95%. A reação de hidrogenação enantiosseletiva da dupla ligação de 8 foi realizada empregando-se perclorato de (S)-(-)- ou (R)-(+)-2,2’-bis-difenilfosfino-1,1’-binaftil-(1,5-ciclooctadieno)-ródio (I) como catalisador. Após 20 horas de reação, à temperatura ambiente e sob 80 atmosferas de pressão de hidrogênio, o composto 9 foi obtido com rendimento da ordem de 80-85%. O catalisador assimétrico (R)-(+) produz a lactona 9a em sua configuração (3S)-(+) enquanto que o catalisador (S)-(-) produz o enantiômero 9b com configuração (3R)-(-), ambos com elevado excesso enantiomérico.

A reação de condensação entre a lactona 9 e o cloreto de 2-metil-heptanoíla 10 está sendo estudada no momento.

Conclusão

A estratégia sintética para a síntese total do Fator A mostrou-se adequada. A reação de Wittig utilizada para a obtenção da butenolida 7 foi realizada com bons rendimentos. A reação de hidrogenação enantiosseletiva, utilizando complexos metálicos quirais de ródio como catalisadores, mostrou ser um bom método para a obtenção dos dois enantiômeros do produto natural 1.

Referências

1. Khokhlov, A. S.; J. Antibiotics 1982, 35, 1772.

2. Mori, K.; Tetrahedron, 1983, 19, 3107.

3. Mori, K.; Chiba, N.; Liebigs Ann. Chem. 1990, 31.

4. Parsons, P.; Lacronsty, P.; J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 437.

FAPESP