N-METIL-2-TIOXO-IMIDAZOLIDINONAS
SUBSTITUÍDAS:
ANÁLISE
TOXICOLÓGICA
Angela
Maria Coelho de Andrade (PG)a, Jocelyne Chantegrel (PQ)b,
Ivone Antônia de Souza (PG)a, Maria do Carmo Alves
de Lima (PQ)a, Suely Lins Galdino (PQ)a, José
Maria Barbosa Filho (PQ)c e Ivan
da Rocha Pitta (PQ)a
a Departamento de
Antibióticos – Universidade Federal de Pernambuco
Cidade Universitária –
50.670-901 – Recife/PE
b
Laboratoire de Chimie-Pharmacie – Université de
Grenoble I
c
Laboratório de Tecnologia Farmacêutica –
Universidade Federal da Paraíba
Palavras chaves:
N-metil-2-tioxo-4-imidazolidinona, análise toxicológica.
Introdução:
O desenvolvimento crescente da Química Medicinal é
atribuído principalmente à sua importância
tecnológica para obtenção de quimioterápicos
que apresentem maior seletividade ao agente invasor e menos
toxicidade ao hospedeiro. A ocorrência da resistência aos
quimioterápicos existentes torna-os, com o passar do tempo,
ineficazes no tratamento de doenças causadas por parasitas
(helmintos, protozoários, fungos, bactérias e vírus)
ou por células invasoras patogênicas. As propriedades
biológicas de compostos imidazolidinônicos é bem
conhecida e reside no fato de serem utilizados como antiepilépticos,
hipnóticos, antiinflamatórios e hipoglicemiantes. A
possibilidade de modificações na estrutura química
de uma substância pode alterar significativamente suas
propriedades físicas, químicas e biológicas, e
desta forma o mecanismo de ação a nível
molecular.
Objetivos:
Pelo fato de que substituições bioisostéricas
apropriadas dos grupamentos presentes nas posições 1-3
e 5 do anel imidazolidínico oferecer a oportunidade de
obtenção de compostos análogos potencialmente
bioativos, resolveu-se, através de modificações
moleculares no anel heterocíclico, preparar e efetuar uma
análise toxicológica de três novos derivados
N-metil-2-tioxo-imidazolidinônicos substituídos JT-23,
JT-26 e JT-27.
Métodos:
As imidazolidinonas propostas foram sintetizadas em duas etapas. Na
primeira, para obtenção da
N-metil-2-tioxo-5-(2,4-diclorobenzaldeído)-4-imidazolidinona,
fez-se reagir a N-metil-2-tioxo-4-imidazolidinona com
2,4-diclorobenzaldeído, em ácido acético glacial
e acetato de sódio. Na seguinte, este composto foi submetido a
N-alquilações na presença de metanol e hidróxido
de potássio, com brometo de benzil substituídos, para
obtenção dos compostos JT-23, JT-26 e
JT-27, os quais foram purificados através da lavagem
com éter etílico.
Na
investigação toxicológica dos derivados
N-metil-2-tioxo-imidazolidínicos utilizou-se o método
hipocrático. Os ensaios foram realizados in vivo
utilizando camundongos albinos suíços fêmeas, com
18 a 32g de peso corpóreo. Os efeitos de uma droga devem ser
observados em organismo hígido, pela avaliação
dos sintomas mais gerais produzidos. Desta forma, os diferentes
grupos de dois animais foram tratados, por via intraperitoneal, com
doses de 50, 100, 250, 500 e 1000mg/Kg de peso.
Resultados:
Os derivados JT-23, JT-26 e JT-27 apresentaram,
respectivamente, rendimentos de 73, 20 e 53,6%, e pontos de fusão
de 185-187, 180-182 e 207-208oC. As análises RMN1H
forneceram: prótons metínicos (d
ppm 6,72, 6,59 e 6,61), metilênicos (d
ppm 4,57, 4,56 e 4,61) e metílicos (d
ppm 3,29, 3,45 e 3,26), além dos sinais dos grupamentos
aromáticos. Os resultados de IV mostraram: C=C (1700-1630cm-1)
e C=O (1775-1700cm-1). Os animais tratados apresentaram as
seguintes reações: para a dose de 50mg/Kg, excitação,
piloereção, taquicardia, contorções
abdominais e estiramento, extensão dos membros posteriores,
movimentos estereotipados, empachamento, diurese, evacuações,
inquietação, bradicardia, cianose, agrupamento,
alteração na marcha, efeito sobre a pupila, estado
depressivo, prostração e sonolência. Na de
100mg/Kg, excitação, piloereção,
movimentos estereotipados, contorções acentuadas,
bradicardia, taquicardia, cianose acentuada, levantamento de membros
anteriores, alteração na marcha, estado depressivo,
bradipnéia e sonolência. Na dosagem de 250mg/Kg,
deambulação, piloereção, excitação,
movimentos estereotipados, contorções, cianose,
suspensão de membros anteriores, diurese, bradipnéia,
apnéia, espasmos, bradicardia, contorções,
alteração na marcha, prostração,
depressão, agrupados, sonolência e óbito. Em
500mg/Kg, excitação, movimentos estereotipados,
piloereção, levantamento de membros anteriores,
compressão nas pupilas, contorções, prostração,
bradicardia, deambulação, cianose, bradipnéia,
sonolência e óbito. Na dose de 1000mg/Kg, movimento
estereotipado, prostração, piloereção,
bradicardia, distensão abdominal, depressão, agrupados,
sonolência e óbito.
Conclusões:
Todos os compostos sintetizados tiveram suas estruturas comprovadas
pelas análises no IV, RMN1H e Massa. Os compostos
JT-23, JT-26 e JT-27 não apresentaram
sinais de toxicidade aparente na dose de 500mg/Kg. O JT-23
causou letalidade dos animais, após 12 horas da administração,
na dose de 500mg/Kg. Os animais morreram com o JT-26, nas
doses de 100 e 500mg/Kg. Nas doses de 100 e 1000mg/Kg o JT-27
causou letalidade nos animais. As substâncias JT-23 e
JT-26 afetam principalmente o músculo esquelético
e sistema visceral, compromete o sistema vascular, respiratório
e sistema digestivo. A substância JT-27 induz ação
cumulativa sobre o organismo.
Bibliografia:
A.M.C.
Andrade et al. Ann. Pharm. Fr., 55:385-391,1999.
C. Miller &
M.L. Tainter. Proc. Soc. For Exp. Biol. And Medicine,
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Carlim. Farmacologia Prática sem Aparelhagem. Saruier,
São Paulo. 1973.
Apoio: CNPq/CAPES