ESTUDOS VISANDO A PREPARAÇÃO ESTEREOSSELETIVA DE

a-AMINOÁCIDOS a,a-DISSUBSTITUÍDOS.

Antonio Carlos Bender Burtoloso (IC) ^1,2 , Rodrigo da Silva Ribeiro (IC) ^1,2 ,

Lúcia Sequeira Aguiar (PQ)^1,2.

1. Instituto de Química (IQ), Universidade Federal do Rio de Janeiro .

2. Núcleo de Pesquisa de Produtos Naturais (NPPN), Universidade Federal do Rio de Janeiro, CCS, Bloco H - Lab. H031 - Ilha do Fundão , Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

palavras-chave: a-aminoácidos a,a-dissubstituídos; síntese estereosseletiva de aminoácidos.

Interessados em investigar a preparação de novos a-aminoácidos a,a-dissubstituídos (1), análogos ao a-Metil-Dopa (potente anti-hipertensivo largamente empregado na indústria farmacêutica – “Aldomet”), escolhemos como estratégia sintética para a construção do centro quiral, a alquilação de metaloenamidas^a (3), derivadas de a-alquil b-cetoésteres (4) e éster tert-butílico da L-valina (5) (esquema 1).

Essa metodologia, altamente eficiente de alquilação assimétrica^a,b (ee>90%), se baseia na estratégia de controle de liberdade conformacional do substrato por quelação, dependendo somente da combinação de solventes e aditivos usados (L = HMPA ® 2 ; L = THF® ent. 2).

Estabelecemos como meta inicial desse estudo a síntese de 2a e 2b e posterior investigação da conversão dos mesmos nos (+)-aminoácidos 1a (metilfenilalanina) e 1b (a-Metil-Dopa), concebidos como exemplos para o desenvolvimento dessa metodologia de síntese de a-aminoácidos a,a-dissubstituídos (esquema 2).

Já foi possível a preparação de 2a-b, a partir de acetoacetato de etila (~60-70%), assim como estabelecer a aminólise do cetal de 2a (NaNH₂ / THF ; 80% ). A amida 6a resultante, quando tratada com Br₂ , MeO^-Na⁺ / MeOH (condições de Hofmann), levou ao carbamato 7a, em 60% de rendimento (não otimizado).

Para a finalização da construção da unidade “aminoácido”, só falta o estudo da Halofórmica do grupamento metilcetona, que estamos tentando realizar, em uma reação do tipo “uma só etapa”(Hofmann e Halofórmica) , com o uso de Br₂ , MeO^-Na⁺ / MeOH .

esquema 2

A estereosseletividade da alquilação do a-metil-acetoacetato de etila, via metaloenamida^a,b, também já pôde ser investigada. Foi obtido um excesso enantiomérico maior ou igual a 95% para (-)-2a (RMN¹H , [Eu(hfc)₃] ); valor, este, superior ao observado por Koga^c (92%ee).

Uma vez desenvolvida essa nova rota sintética de preparação estereosseletiva da metilfenilalanina (1a), acreditamos que a mesma possa permitir a síntese do a-Metil-Dopa (1b), assim como a de outros a-aminoácidos a,a-dissubstituídos .

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS E NOTAS :

a) K.Tomioka, K. Ando, Y. Takemasa, K. Koga - J. Am. Chem. Soc.,1984, 2718;

b) ibid - Tetrahedron,1993, 1579;

c) resultado obtido através do uso de um novo indutor de quiralidade por nós sintetizado, ao invés do uso do éster tert-butílico da L-valina de Koga .

FAPERJ - CNPq / Pibic.