FORMILAÇÃO DE DERIVADOS DO ÁCIDO FURÓICO EMPREGANDO METALAÇÃO ORTO-DIRIGIDA

Adriana Sousa da Cunha (IC) & Joaquim Fernando Mendes da Silva (PQ)

Departamento de Fármacos, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, CCS, Ilha do Fundão, Rio de Janeiro, RJ, 21944-910

palavras-chave: metalação orto-dirigida, organolitiados, formilação

A hipertensão é a responsável por um grande número de óbitos entre a população economicamente ativa. No seu controle são empregados diversos fármacos, entre os quais os bloqueadores dos receptores b₁-adrenérgicos do tipo ariletanolamina. Como o portador de hipertensão apresenta uma propensão a desenvolver acidentes trombóticos, é comum associar-se, no tratamento, um agente antitrombótico e um antihipertensivo.

Em função do acima exposto, estamos desenvolvendo um projeto de pesquisa visando a obtenção de novos fármacos com atividade dupla antihipertensiva e antitrombótica, baseadas no antagonismo aos receptores b₁-adrenérgicos e à enzima tromboxana sintetase.

Ao longo do processo sintético, foi necessário obter o aldeído 2. Sua obtenção foi planejada a partir da amida 1 através de uma reação de metalação orto-dirigida, seguida de formilação do diânion gerado pela adição de dimetilformamida (DMF). Neste processo espera-se obter, além do aldeído 2, o produto de abstração do hidrogênio localizado na posição a ao oxigênio do anel furânico, que após formilação gerará o aldeído 3. As proporções relativas entre estes aldeídos isoméricos dependerão das condições do meio reacional.

Alem destes dois aldeídos, existe a possibilidade de obtenção de produtos envolvendo a abertura do anel furânico, já que se encontra descrito na literatura que ânions de amidas terciárias do ácido furóico são instáveis mesmo a –78 ^oC, levando exclusivamente a produtos não cíclicos¹.

A amida 1 pode ser obtida facilmente a partir do ácido 2-furóico por conversão deste ao cloreto de ácido empregando cloreto de tionila, seguida da adição de t-butilamina. Após recristalização, a amida 1 foi obtida em rendimento de 86%.

As reações de formilação através de metalação orto-dirigidas foram realizadas com a amida 1 utilizando-se butillítio como base e temperatura de –78 ^oC (metalação e adição de DMF), seguida de agitação a temperatura ambiente antes do isolamento. Os seguintes parâmetros foram variados nas diversas reações: solvente da reação, tempo entre a adição da base e a da DMF (t₁), tempo entre adição da DMF e o isolamento (t₂) e número de equivalentes de butillítio (n_eq). Os resultados obtidos estão descritos na tabela abaixo:

A relação entre os produtos foi obtida através de análise por cromatografia de camada fina (CCF) quantitativa e revelação por observação sob lâmpada de UV (254 nm) e por borrifação de soluçao de 2,4-dinitrofenilhidrazina.

Nos experimentos 1 e 2 não ocorre obtenção de produtos, sendo o material de partida recuperado. Na verdade, no experimento 2 é possível observar, por análise por CCF, duas manchas referentes aos aldeídos 2 e 3, porém muito pálidas, mas ainda assim indicando uma maior eficiência da reação com o aumento do tempo t₁. Por sua vez, a redução do tempo entre a adição do eletrófilo e o isolamento (t₂ (experimento 3)) leva à obtenção dos dois aldeídos (53% do material recuperado), o que indica uma reversibilidade da reação de adição do eletrófilo. Ao aumentarmos o número de equivalentes de butillítio, foi possível aumentar o rendimento do aldeído 2 (40% do material recuperado), além de aumentar sua proporção relativa frente ao aldeído isomérico 3. Entretanto, nesta condição ocorre também a formação de outros produtos, cujas estruturas estão sendo elucidadas.

O emprego de éter etílico como solvente não fornece os aldeídos desejados em concentrações significativas, conforme análise por CCF. Este resultado reflete o maior grau de dissociação da base litiada em THF que em éter etílico.

Este conjunto de resultados mostra que a reação de formilação via metalação orto-dirigida do anel furânico no sistema estudado apresenta como fatores limitantes a baixa reatividade do anel para a astração de H-3/H-5 e a reversibilidade da reação de adição do eletrófilo, além da já descrita baixa estabilidade do ânion gerado.

Referência bibliográfica:

1. Doadt, E.G. & Snieckus, V. Tetrahedron Lett., 26 (9), 1149-52.

APOIO FINANCEIRO: FAPERJ, FUJB/UFRJ, CAPES