SÍNTESE DE NOVOS DERIVADOS DA CLASSE 1-H-PIRAZOLO

[3,4-b]PIRIDINA ANÁLOGOS À AMODIAQUINA

Cláudio Márcio Lourenço (IC), Heloísa de Mello (PG) e Aurea Echevarria (PQ)

Departamento de Química-ICE-Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro

Palavras-chave: Pirazolopiridina, descarboxilação, amodiaquina

Muitos derivados polissubstituídos do sistema heterocíclico 1H-pirazolo[3,4-b]piridina tem sido sintetizados e testados quanto à diversas atividades biológicas como vasodilatadora, hipoglicêmica, anti-inflamatória, anti-pirética e analgésica.¹

Em trabalhos anteriores, nosso grupo de pesquisa relatou a síntese e avaliação leishmanicida de vários compostos derivados do sistema pirazolopiridina,^2,3 sendo que estes compostos apresentavam um grupo éster carboxílico no anel piridínico aril-substituído. Devido ao fato destes compostos terem apresentado significativa atividade anti-parasitária e ainda possuírem analogia estrutural com o antimalarial amodiaquina, nosso interesse na busca de substâncias mais ativas, levou-nos à obtenção de novos derivados a partir de aminas heterocíclicas não aromáticas e dos derivados (anteriormente sintetizados) descarboxilados.

Na presente comunicação relatamos a síntese de 4 novos derivados da série 4-(4’-X) –1H – pirazolo[3,4-b]piridinas (1a–d) onde X= piperidinil (1a), morfolinil (1b), pirrolidinil (1c) e cicloexilaminil (1d); 5 novos da série 4-[3’ou 4’-X-fenilamino]-1H-pirazolo[3,4-b]-piridinas (2a-e), onde Y= H (2a), p-CH₃ (2b), p-OCH₃ (2c), p-OH (2d) e m-F (2e).

Amodiaquina 2a - e 1a –d

Os compostos intermediários foram sintetizados através de reação de acoplamento entre o derivado 5-carboetoxi-4-cloro-(1’,3’)-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina e as aminas correspondentes. No caso das aminas não aromáticas, foi utilizado etanol como solvente, em condições de refluxo por 2 horas e, para as aminas aromáticas a reação de acoplamento foi realizada em etileno glicol por 4 horas a temperatura de refluxo. O intermediário clorado foi obtido à partir de 1,3-dimetil-5-aminopirazol e b-amino-crotonitrila, seguido por ciclização e cloração com POCl₃.

Os derivados descarboxilados foram obtidos através de 3 metodologias diferentes:

Método 1: Os derivados ésteres foram submetidos inicialmente à hidrólise alcalina para a obtenção de seus respectivos ácidos correspondentes, sendo estes últimos refluxados com DowTherm durante 4 horas a 250⁰C, com posterior precipitação do produto em éter de petróleo. Método 2: Os derivados ácidos foram refluxados em ácido fosfórico concentrado durante 15 horas a 170⁰C, sendo então precipitados em solução concentrada de hidróxido de amônio e lavados com água destilada. Método 3: Os ésteres foram diretamente refluxados em ácido fosfórico, procedendo-se da mesma forma descrita no Método 2. Os produtos obtidos foram posteriormente recristalizados em etanol. Os derivados 1a-c foram purificados em coluna de sílica gel com diclorometano como eluente.

A Tabela 1 mostra os resultados obtidos para as reações de acoplamento fornecendo novos derivados 1a-d e os métodos de descarboxilação dos derivados pirazolopiridinas anilino-substituídos na forma de ésteres para dar origem aos compostos 2a –e.

Tabela 1: Resultados obtidos

*Método 1,** Método 2, *** Método 3

De acordo com os resultados obtidos, os dois métodos em que se utilizou ácido fosfórico concentrado, foram mais satisfatórios não só em termos de rendimento, como também na facilidade de isolamento e purificação dos compostos sintetizados. O melhor rendimento obtido correspondeu aos métodos em que se utilizou ácido fosfórico pode ser atribuído provavelmente à quebra da ligação hidrogênio intramolecular com o hidrogênio ligado ao N anilinico, fato este, que não ocorre em solventes apolares como o Dow Therm.

A descarboxilação dos ácidos e ésteres utilizados foi comprovada através de métodos espectrométricos tradicionais, onde foram empregados IV e RMN¹H, sendo o desaparecimento da banda de absorção intensa em torno de 1670 cm^-1 (IV) atribuído à remoção da carbonila, enquanto que o aparecimento de dois dubletos em torno de 6 e 8 ppm (J = 6,0 Hz) no espectro de RMN ¹H pode ser atribuído ao acoplamento entre os prótons do anel piridínico, o que não foi observado nos compostos precursores destes.

Em relação às reações de acoplamento, os melhores rendimentos foram apresentados, quando utilizadas aminas secundárias, isto provavelmente devido ao maior poder nucleofílico das aminas secundárias sobre as anilinas.

¹Ahluwaia, V.K.;Goyal, B. Synthetic Communications, 26, 7, 1341, 1996.

²Bernardino, A.M.R.e col. Heterocyclic Communications, 2, 5, 415, 1996.

³Mello, H e col.; Química Nova, 22, 1, 26, 1999.

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