ESTUDO DA ESTABILIDADE DE SUSPENSÕES COLOIDAIS POLIMÉRICAS CONTENDO INDOMETACINA

Valéria Weiss (PG)¹, Adriana Raffin Pohlmann (PQ)², Liane de Lucca Freitas (PQ)² e Sílvia Staniçuaski Guterres (PQ)¹

¹ Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)

² Instituto de Química - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)

palavras-chave: nanocápsulas, nanoesferas, indometacina

Introdução O problema da toxicidade de fármacos conduziu, nas últimas décadas, ao desenvolvimento de formas farmacêuticas com o objetivo de reduzir os efeitos colaterais e/ou aumentar a eficácia de fármacos convencionalmente utilizados na terapêutica. Algumas destas novas formas de administração são os sistemas dispersos, que incluem os lipossomas, microesferas, microcápsulas, nanoesferas e nanocápsulas¹. Suspensões poliméricas de NC contendo indometacina foram estudadas com o propósito de avaliar a diminuição da ulcerogenicidade gastrointestinal deste fármaco, através da administração oral das formulações em ratos Wistar, tendo sido demonstrado uma redução significativa da toxicidade digestiva deste AINE, comparativamente com uma solução aquosa do fármaco, utilizada como controle positivo². No entanto o conhecimento da estabilidade físico-química das suspensões coloidais poliméricas permanece um fator limitante no desenvolvimento de formulações de NC e NS, na medida que sedimentação de partículas, aglomeração e degradação do fármaco podem ocorrer. Até o presente momento não são descritos na literatura estudos referentes a estabilidade de suspensões de NC e NS contendo indometacina.

Objetivos Preparar e caracterizar suspensões de NC ou de NS contendo indometacina nas concentrações de 1,0, 1,5 e 2,0mg/mL, utilizando o ácido polilático ou a poli-e-caprolactona através do método de precipitação de polímeros pré-formados. Avaliar a estabilidade das suspensões após fabricação, 1 mês e 3 meses, frente a diferentes condições de temperatura (4°C, 25°C e 50°C).

Materiais e Métodos Preparação das suspensões de NC e NS: As formulações foram preparadas através do método de deposição interfacial de polímero pré-formado¹, utilizando indometacina (IND), monoestearato de sorbitano, polisorbato 80, benzoato de benzila (somente para NC) e poli-e-caprolactona (PeC) ou ácido poli-D,L-lático (PLA). Caracterização das suspensões: O diâmetro médio (f) das nanopartículas (NC e NS) em suspensão foi determinado por espectroscopia de auto-correlação da difusão de raio monocromático laser em Nanosizer® (Malvern), após 1 mês de fabricação. IND foi quantificada por HPLC a 280 nm, empregando-se coluna Nova-Pak ^Ò C₁₈-3.9x300mm (Waters), e pré-coluna LiChrosorb RP-18 (Merck) e como fase móvel mistura de acetonitrila/água (65:35 v/v) ajustada a pH 5,0. As taxas de indometacina associada às nanoestruturas foi determinada através de ultrafiltração-centrifugação das suspensões com a utilização de membranas Ultrafree-MC 10000^Ò (Millipore).

Resultados Todas as formulações apresentaram diâmetros particulares inferiores a 400nm, característicos dos sistemas obtidos através de nanoprecipitação (Tabelas 1 e 2). A concentração de IND (1,0, 1,5 e 2,0mg/mL) não influenciou no diâmetro médio particular das suspensões de NC ou NS formuladas com PeC ou PLA. Todas as formulações de NC e NS preparadas com PeC apresentaram valores de pH compreendidos entre 4,5 e 5,3, enquanto que as formulações equivalentes preparadas com PLA apresentaram valores de pH entre 3,1 e 3,5.

Tabela 1. Diâmetro médio particular e pH das formulações de NC.

Tabela 2. Diâmetro médio particular e pH das formulações de NS.

Para todas as formulações os valores de taxas de associação de IND foram superiores a 99%. Em relação ao estudo de estabilidade, as taxas de recuperação de IND das formulações mostraram-se diferenciadas em função das temperaturas estudadas (4°C, 25°C e 50°C). À 4°C, todas as formulações de NC e NS preparadas com PLA mantiveram-se estáveis, após 3 meses, independentemente da concentração de IND, apresentando taxas de recuperação superiores a 90%. Resultados similares foram obtidos para as formulações de NC e NS preparadas com PeC, exceto NS a 2mg/mL de IND que apresentou recuperação de 86%. À temperatura ambiente, após 1 mês, todas as formulações apresentaram taxas de recuperação superiores a 90%, exceto NS a 2,0 mg/mL de IND, preparada com PeC (87%). Após 3 meses, todas as formulações NC e NS, preparadas com PeC apresentaram-se estáveis. No entanto, as formulações correspondentes, preparadas com PLA, apresentaram um declínio da quantidade de IND recuperada entre 13% a 19%. exceto NC a 1mg/mL que manteve-se estável. À 50°C, as formulações apresentaram à partir de 1 mês de armazenamento taxas de recuperação entre 47% e 80% e após 3 meses valores compreendidos entre 12% e 80%, caracterizando para todas as formulações instabilidade dos sistemas.

Conclusão O estudo mostrou a viabilidade de obtenção de suspensões coloidais de NC e NS de indometacina preparadas com PeC ou PLA, através do método de nanoprecipitação. No entanto, o monitoramento das taxas de recuperação de indometacina das formulações, em função do tempo e da temperatura, evidenciou a dependência deste último parâmetro na estabilidade dos sistemas.

1. GUTERRES, S. S. et al. International Journal of Pharmaceutics, v. 113, p. 57-63, 1995.

2. AMMOURY, N. et al. Clinical Materials, v.13, p. 121-130, 1993.

FAPERGS