SÍNTESE E ANÁLISE CONFORMACIONAL De PSEUDOPEPTÍDEOS incorpOraDOS DO RESÍDUO ENDO-3,6-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-4,9-dienO

Mariane Axt (PG), Adriana R. Pohlmann (PQ), Valentim E. U. Costa* (PQ)

Departamento de Química Orgânica, Instituto de Química, Universidade Federal do Rio Grande do Sul

Palavras-chave: policíclicos, peptídeos, RMN


Peptídeos biologicamente ativos estão envolvidos em um grande número de processos fisiológicos, descritos através de suas interações com receptores e enzimas. Dessa forma, o estudo de peptídeos como agentes terapêuticos tem originado uma série de trabalhos nos últimos anos.1 Entretanto, a flexibilidade conformacional dos peptídeos naturais confere a estes baixa estabilidade metabólica com respeito a protease endógenas, baixa biodisponibilidade oral, rápida excreção e falta de seletividade com respeito a receptores específicos, tornando-os fracos candidatos para uso terapêutico.2 Essas dificuldades foram superadas recorrendo-se à síntese de análogos peptídicos que imitam a ação dos peptídeos naturais a nível de receptor.3 Feitas sob medida e chamadas de peptídeomiméticos, estas moléculas devem mostrar alta afinidade com o receptor, seletividade, aumento de biodisponibilidade e estabilidade metabólica. Além disso, peptídeomiméticos podem tanto ter efeito biológico como também bloquear a ação de receptores ou enzimas. Dessa forma, o desenvolvimento de inibidores de enzimas tem sido um campo muito explorado na pesquisa em química farmacêutica.4

Uma das estratégias mais comuns para o desenvolvimento de peptídeomiméticos é baseada na construção de análogos com conformação restrita, de forma que a cadeia de aminoácidos fique disposta em um arranjo rígido. Uma das modificações estruturais largamente usada para restringir o espaço conformacional de um peptídeo tem sido a introdução de uma subestrutura cíclica. Após tais modificações estruturais frequentemente são observados aumento da resistência à proteases celulares bem como aumento da afinidade para receptores específicos.4

Recentemente, alguns trabalhos têm relatado a síntese e análise conformacional de peptídeos incorporados em moléculas policíclicas tensas. North e colaboradores5 sintetizaram aminoácidos bidentados incorporados ao norborneno através da dessimetrização de meso-anidridos bicíclicos. Kuroda e co-autores relataram a obtenção de adamantil aminoácidos como indutores de g-turn.6

No presente estudo apresentamos a preparação e a análise conformacional, utilizando técnicas de RMN, dos pseudopeptídeos 1-6. A síntese do diol precursor dos análogos de peptídeos e dos respectivos pseudopeptídeos foi realizada seguindo metodologias previamente descritas7.

A análise conformacional dos pseudopeptídeos inclui a determinação da velocidade de troca de deutério em solução de CDCl3 (40-50 mM), a avaliação de equilíbrios conformacionais considerando a variação dos deslocamentos químicos com a temperatura, estudos de agregação e experimentos de efeito Overhauser nuclear.

Evidencia-se que a presença de pontes intermoleculares é mínima até a concentração de 50 mM para os compostos 1-4 e até a concentração de 3 mM para 5 e 6. Os resultados demonstram que 3 e 4 não apresentam ponte de hidrogênio intramolecular em solução de CDCl3 na temperatura de 250C. Para os análogos 1 e 5, os dados sugerem a presença de pontes de higrogênio intramoleculares com a presença de uma única conformação em CDCl3 à 250C. Já os dados para as estruturas 2 e 6 revelam possivelmente a presença de apenas uma ponte de hidrogênio intramolecular à 250C.

Baseando-se, então, nos experimentos de NOESY, sugere-se uma conformação do tipo b-turn (ponte dos hidrogênios NH-carbamato de um resíduo com CO-éster do outro) em 1 e de um folheto-b em 5. As estruturas 2 e 6 podem apresentar a formação de apenas uma dobra, o que no caso de 6 representa um g-turn.

Bibliografia:

  1. Gante, J., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33, 1699 (1994); Seebach, D., Abele, S., Schreiber, J. V., Martinoni, B., Chimia 52, 734 (1998)

  2. Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 113, 1 (1994); Marshall, G. R., Tetrahedron 49, 3547 (1993)

  3. Freidinger, R. M.; Schwenk, P. D.; Veber, D. F., J Org. Chem. 47, 104-109 (1982); Freidinger, R. M.; Schwenk, P. D.; Veber, D. F., Brooks, J. R.; Saperstein, R., Science 210, 656 (1980).

  4. Seebach, D., Abele, S., Schreiber, J. V., Martinoni, B., Chimia 52, 734 (1998)

  5. Jones, I. G., North, M., Teijeira, M., Uiarte, E., Tetrahedron Lett. 38 (5), 889 (1997); Jones, I. G., Jones, W., North, M., Synlett, 63 (1997)

  6. Kuroda, Y., Ueda, H., Nozawa, H., Ogoshi, H., Tetrahedron Lett. 38 (45), 7901 (1997)

  7. a) Morisso, F., Dissertação de Mestrado, Univerisdade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (1998) b) Pohlmann, A R., Tese de Doutorado, De L’Universite Rene Descartes de Paris, Paris (1997).

(Apoio CNPq, CAPES, FAPERGS)