SÍNTESE DE DERIVADOS PIRIDINIL[1,2-a]IMIDAZÓLICOS CANDIDATOS A NOVOS AGENTES ANTIMALÁRICOS
Patricia de Cerqueira Lima2 (PG); Marcelo Castelo Branco Ferreira1 (IC); Carlos Alberto Manssour Fraga1 (PQ) e Eliezer J. Barreiro1 (PQ)
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio)1, Faculdade de Farmácia -Instituto de Química2- Universidade Federal do Rio de Janeiro.
Palavras-chaves: Antimaláricos, síntese, imidazo[1,2-a]piridina.
INTRODUÇÃO A malária é uma doença parasitária que acomete ca. de 500 milhões/ ano, dos quais 1,5 a 2 milhões culminam em morte. Está distribuída em áreas tropicais e subtropicais onde o vetor encontra condições favoráveis ao seu desenvolvimento1. A malária é causada por protozoários do gênero Plasmodium e sua transmissão ocorre através da inoculação, no sangue do hospedeiro, de esporozoítas do parasito, mediada pela picada da fêmea de mosquitos Anopheles sp2. Atualmente a malária ressurge com força, pela falta de continuidade do projetos de combate a doença, aliada a resistência adquirida aos inseticidas e principalmente aos quimioterápicos existentes3. O P.falciparum é o principal responsável pela infecção em humanos, apresentando acentuados níveis de resistência aos quimioterápicos empregados, como quinina (1), cloroquina (CQ)(2) e mefloquina (MQ)(3) (Figura 1). Dentre os mecanismos descritos para a ação antimalárica dessa classe4 os mais aceitos relacionam a atividade antimalárica à basicidade5 dos compostos e sua capacidade de internalização no vacúolo do protozoário.
OBJETIVOS No âmbito de um programa de pesquisas que visa o desenvolvimento de novos protótipos de agentes antimaláricos6, descrevemos nesta comunicação a síntese de uma série de derivados imidazo[1,2-a]piridínicos análogos à MQ (3), planejados estruturalmente como base no bioisosterismo de anéis, imidazo[1,2-a]piridina (4a-b) a quinolina (3)7.
Os novos derivados (4a-b) foram desenhados respeitando a presença do grupamento farmacofórico piperidilmetanol (A), essencial ao reconhecimento pelo sítio alvo, i.e., Fe-protoporfirina (IX)4,8,9.
MÉTODOS e RESULTADOS Os compostos-alvo (4a-b) foram sintetizados explorando como precursor o éster (5), preparado em 90% de rendimento pela amino condensação entre a 2-amino-piridina (6) e 2-cloro-acetoacetato de etila (7)10. Em seguida, o éster (5) foi transformado no aldeído correspondente (8), em 50% de rendimento, utilizando-se o complexo redutor formado por LiAlH4 e dietilamina11. Tratamento de (8) com uma solução de 2-Li-piridina em THF à -780C, levou a obtenção do piridinometanol (9) em 60%12. Hidrogenação quimio- e regiosseletiva do anel piridina presente em (9), catalisada por PtO2, permitiu a obtenção de (4a-b) em 75% de rendimento, na forma de mistura diastereoisomérica eritro:treo 3:1.
Variações estruturais ao nível do resíduo carbinólico de (9) foram investigados, obtendo-se à cetona (10) e os derivados deoxigenados (11 e 12) afim de se obterem subsídios para o estudo da relação estrutura-atividade nesta nova classe de derivados imidazo[1,2-a]piridínicos análogos à MQ (3).
Figura 1: Derivados Imidazólicos Propostos e seus Protótipos Moleculares.
CONCLUSÕES Os novos padrões moleculares destes candidatos a agentes antimaláricos foram sintetizados em rendimentos globais médios de 25% e se encontram em fase de avaliação farmacológica in vitro pelo teste de Trager e Jansen.
1)Warhurst, D.C. (1997)J.Pharm.Pharmacol, 49 (suppl 2), 3. 2)Levine, N.D. (1968) Ed. Academic Press, 7. 3)Rathod, P.K. (1997) J.Pharm.Pharmacol, 49 (suppl 2), 65. 4)Goldberg,D.E. e colabs (1990) Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 87, 2931. 5)Schlesinger, P.H. e colabs (1988) Antimicrob. Agents Chemother., 32, 793. 7) Barreiro,E.J.(1991) Rev.Bras.Pharm, 72, 2, 34. 8)Egan e Colabs (1994)FEBSLetters, 352, 54 9)Koh,A.(1994)Eur.J.Med.Chem,29,107. 10)Ribeiro, I.G.(1998) Eur.J.Med.Chem, 33, 225. 11) Zweifel, G. e colabs (1987) J.Org.Chem., 52, 5486. 12)Ohnmacht, C.J. e colabs (1971) J.Med.Chem., 14, 926. 13)Trager,W. & Jansen, J.B. (1976) Science, 193, 673.
CNPq, FAPERJ