MODELAGEM MOLECULAR DE DERIVADOS N-ACILIDRAZÔNICOS COM AÇÃO ANTINOCICEPTIVA.


Fúlvia M. Santos(IC)1, Gabriela Barreiro(PG)1,2

Carlos R. Rodrigues(PQ)1 & Eliezer J. Barreiro(PQ)1


1Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
(LASSBio, http://acd.ufrj.br/~pharma/lassbio), Departamento de Fármacos, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro.

2Departamento de Química Orgânica, Instituto de Química,

Universidade Federal do Rio de Janeiro.


Palavras-chave : N-acilidrazonas, modelagem molecular, PM3.


Introdução

Dentro de um programa de pesquisas que visa o planejamento, síntese e avaliação farmacológica de compostos com ação antinociceptiva (ref), o derivado N-acilidrazônico (NAH) funcionalizado (1) foi sintetizado e apresentou potente atividade analgésica1. A partir de princípios de bioisosterismo, novos derivados NAH (2-7) foram planejados, sintetizados e bioavaliados, buscando-se estabelecer parâmetros que permitissem determinar os grupos farmacofóricos relevantes na interação com os nociceptores.


Objetivos

Neste trabalho visou-se estudar as contribuições estruturais e eletrônicos essenciais para atividade analgésica observada para as série de moléculas sintetizadas (2-7), utilizando-se métodos computacionais capazes de identificar as principais características estruturais relevantes na interação com o bioreceptor.


Tabela 1

Composto

pKa

LogP

% de inibiçãoa

(1)

---

---

49,2

(2)

5,56

1,23

5,2

(3)

13,16

1,16

74,4

(4)

5,54

3,19

52,0

(5)

5,54

2,87

62,1

(6) e (7)

5,56

3,37

7,0

aAtividade analgésica observada com a concentração de 100 mmol/kg, p.o. no teste de contorções abdominais induzidas por ácido acético 0,1N.


Metodologia Computacional

Todas os compostos (2-7) foram otimizados e, em seguida, analisados conformacionalmente utilizando-se as palavras-chave STEP=30 e POINT=12 para cada diedro de rotação livre, totalizando 12 confôrmeros para cada estrutura. Os cálculos foram realizados através do método semi-empírico PM3 inserido no


programa MOPAC 7.0. As estruturas de mínimo de energia foram re-otimizadas adotando-se as palavras-chave GNORM = 0,1, PRECISE e MMOK úteis na correção de ligações “peptídicas”. A superfície de energia potencial pôde ser calculada utilizando-se o programa Spartan. Os valores de pKa e logP dos compostos foram determinados através do programa PALLAS.


Resultados e discussão

Para todos os compostos estudados foram identificadas oito conformações (s-cis/s-trans, syn/anti e E/Z, Figura), sendo a conformação syn predominante. Quanto à diastereoisomeria não foi possível detectar-se diferenças significativas na entalpia de formação das conformações s-cis/s-trans.

Os resultados farmacológicos indicaram (Tabela 1) que os compostos que não apresentam o anel aromático X, e.g. (3 e 5), evidenciaram atividade analgésica superior à observada para o composto (1)1,2,3. A ausência do grupamento fenila nos compostos mais ativos (3 e 5) pode estar potencializando a atividade, provavelmente pela menor restrição estérica que possuem. A baixa atividade observada para os compostos (6 e 7), pode ser interpretada pela ausência de grupamentos H-doadores/aceptores em contraste aos compostos mais ativos (3 e 5).


Bibliografia

  1. I. G. Ribeiro et al., Eur. J. Med. Chem., 33, 225-235 (1998).

  2. C. Barja-Fidalgo et al., J. Pharm. Pharmacol., 51, 703-707 (1999).

  3. L. F. C. C. Leite et al., Il Farmaco, 54, 747-757 (1999).



FAPERJ , CNPq, FUJB e PRONEX