DINÂMICA MOLECULAR DAS INTERAÇÕES

DE NOVOS ANÁLOGOS DA TACRINA (THA) COM A ACETILCOLINESTERASE (AChE)

Gabriela Barreiro^a,b (PG), Carlos Rangel Rodrigues^a (PQ),

Carlos A. M. Fraga^a (PQ) & Eliezer J.Barreiro^a (PQ)

^aLaboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
(LASSBio, http://acd.ufrj.br/~pharma/lassbio), Departamento de Fármacos, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro.

^bDepartamento de Química Orgânica, Instituto de Química,

Universidade Federal do Rio de Janeiro.

‘palavras-chaves’: análogos da tacrina, acetilcolinesterase, dinâmica molecular.

Introdução

A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa progressiva, lenta e crônica do sistema nervoso central (SNC), sendo caracterizada principalmente pelo déficit cognitivo. Embora muitos sistemas de neurotransmissores estejam alterados na DA, poucos parecem estar tão prejudicados quanto o sistema colinérgico. Diversos marcadores colinérgicos podem ser encontrados de forma alterada na DA, como por exemplo a redução do nível de acetilcolina (ACh) (1) nas fendas sinápticas. A acetilcolinesterase (AChE), enzima encontrada no sistema nervoso central e periférico, e nas sinapses neuro-musculares, tem como principal função biológica a rápida hidrólise da ACh, com uma capacidade de catabolisar mais de 10.000 moléculas de ACh/seg^1,2.

Dentre as várias abordagens terapêuticas investigadas para o aumento da transmissão colinérgica, a inibição da AChE é atualmente o método de maior êxito na melhora do déficit colinérgico³.

A tacrina (THA) (2), um inibidor de AChE comercializado com o nome de Cognex^®, foi o primeiro fármaco aprovado pelo FDA dos EUA para o tratamento clínico da doença de Alzheimer a despeito de seus efeitos hepatotóxicos. Este perfil tem estimulado o desenvolvimento de substâncias análogas à (2), que apresentam propriedades farmacoterapêuticas adequadas⁴.

Objetivos

No presente trabalho realizou-se um estudo teórico das interações de novos análogos da THA⁵ (3-10) com a AChE utilizando-se como ferramenta o método de dinâmica molecular (DM). A DM permite quantificar a energia de interação de um ligante contribuindo para o planejamento de novos compostos^6-8. As séries de derivados pirazolo[3,4-b][1,8]naftiridínicos (3,4), pirazolo[4,3-b]piridínicos (7,8), pirazolo[3,4-b]piridínicos (5,6) e (9,10) foram planejados explorando o bioisosterismo clássico entre a fenila presente em (2) e o anel pirazola de (3-10), introduzindo ainda uma unidade hidrofóbica aromática fora do plano do anel central em N-1 do esqueleto pirazólico visando explorar interações do tipo p-stacking adicionais com o sítio ativo de AChE. Variações na unidade hidrofóbica não aromática foram propostas, para avaliar-se como os efeitos conformacionais diferenciados dos anéis de cinco membros versus de seis membros podem influenciar na atividade inibidora de AChE.

Resultados e Discussão

Após realizadas todas as simulações de DM, as energias de interação
(van der Waals e eletrostática) entre os compostos (THA e análogos 3-10) e a AChE juntamente com as moléculas de água de cristalização foram calculadas para os complexos estudados (Tabela). Os resultados revelaram que todos os compostos apresentaram energias de interação mais favoráveis do aquela obtida para o complexo AChE-THA. Isto sugere que o grupamento fenila, independente da sua orientação, pode ser importante na etapa de complexação fornecendo novas interações acessórias e consequentemente, tornando os novos derivados planejados (3-10) melhores ligantes de AChE.

Pode ser observado na Tabela que os compostos LASSBio501 (3) e 502 (4) apresentaram as melhores energias de interação, seguidos pelo composto LASSBio505 (7). Este resultado está de acordo com o melhor perfil farmacológico apresentado por estas moléculas em testes de inibição da atividade da AChE, realizados pelo departamento de Farmacologia Básica e Clínica desta universidade⁹. Este resultado indica também que a abordagem de dinâmica molecular é uma ferramenta útil na identificação de novos ligantes para AChE.