Planejamento, Síntese e Avaliação Farmacológica de Novos Candidatos a Protótipos de Agentes Antiinflamatórios, Desenhados como Inibidores de PGHS-2 por Simplificação Molecular

Lídia Moreira Lima^1,2 (PG), Emanuel Gonçalves Amarantes(IC), Ana Luisa Palhares de Miranda¹ (PQ), Carlos Alberto Manssour Fraga^1,2 (PQ), & Eliezer Barreiro^1,2 (PQ)

¹Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio)-Dept^o Fármaco-Faculdade de Fármacia; ²Instituto de Química- Dept^o Química Orgânica & Universidade Federal do Rio de Janeiro

INTRODUÇÃO: A prostaglandina endoperóxido sintase (PGHS) é uma enzima bifuncional apresentando duas atividades catalíticas: a ciclooxigenase, que catalisa a oxigenação do ácido araquidônico à prostaglandina G₂ (PGG₂) e peroxidase, que reduz a PGG₂ à PGH₂, bioprecursor de diferentes icosanóides, envolvidos em processos inflamatórios, hiperalgésicos e trombóticos [Lee et. al., 1992].

A recente descoberta da existência de duas isoformas de PGHS, ie., PGHS-1 e PGHS-2, revolucionou a busca de novos antiinflamatórios não esteroidais (NSAI) de segunda geração, capazes de atuarem seletivamente na PGHS-2, representando uma nova estratégia terapêutica ao nível da cascata do ácido araquidônico sem os efeitos gastroirritantes, típicos dos NSAI clássicos usados até então [Kurumbali et.al., 1996].

OBJETIVOS: No âmbito de uma linha de pesquisas que visa o planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos candidatos a fármacos antiinflamatórios, atuando como inibidores enzimáticos, descrevemos neste trabalho a síntese e avaliação das propriedades antiinflamatórias e analgésicas dos novos derivados (LASSBio 561, 562, 563 e 564), desenhados por simplificação molecular dos protótipos 1 e 2, previamente descobertos no laboratório, sintetizados a partir do safrol [Lages et. al., 1998; Teixeira et. al., 1999].

RESULTADOS: A síntese dos derivados LASSBio 561, 562, 563 e 564 foi realizada empregando-se a metodologia sintética ilustrada no Esquema 2.

a) 1-AMCPB; 2- sol. sat.Na₂CO₃; 3- sol. aq. 10% HCl/15min/80%; b) 4-bromometil-benzoato de metila; K₂CO₃; DMF//t.a/ 12h/80%; c) LiOH; MeOH; THF; H₂O/t.a/ 2h/ 92%; d) N₂H₄.H₂O;EtOH/t.a/24h/96%; e) 4-tiometil-benzaldeído;EtOH; HCl cat./t.a./20 min./77%; f) etanolamina/t.a./24 h/73%

A avaliação das propriedades analgésicas e antiinflamátorias dos novos compostos foi realizada

empregando-se o bioensaio de contorções abdominais induzido por ácido acético, e do edema de pata induzido por carragenina, respectivamente [Miranda,.al., 1998]. O gráfico ao lado comprova que o tratamento com 300 mM dos compostos LASSBio 561-564 foi capaz de inibir ca. 51% das contorções abdominais e reduzir ca. 20% do processo inflamatório.

CONCLUSÕES: A metodologia sintética empregada na obtenção dos novos derivados LASSBio 561, 562, 563 e 564 mostrou-se satisfatória, com rendimento global médio de 47-61%. Os resultados farmacológicos obtidos para os novos derivados (LASSBio 561-564) confirmaram seu perfil antiinflamatório e analgésico e validam a estratégia empregada para o planejamento racional desta nova família de compostos bioativos. A ausência de propriedades ulcerogênicas de LASSBio 561-564 permite inferir-se um perfil de ação seletiva sobre a isoforma PGHS-2.

REFERÊNCIAS:

Lima, L. M. et. al. Pharm. Pharmacol. Commun. (1999) 5, 673

Kurumbail, R. G. et. al. Nature (1996) 384, 644

Lee, S. H. et. al. J. Biol. Chem. (1992) 267, 25934

CNPq; FAPERJ; FUJB;PRONEX