Planejamento, Síntese e Avaliação das Propriedades Antiinflamatórias de Novos Derivados Ftalimídicos Piperazínicos, Desenhados por Hibridação Molecular como Inibidores de Fosfodiesterases

Lídia Moreira Lima^1,2 (PG), Paulo Castro³ (IC), Carlos Alberto Manssour Fraga^1,2 (PQ), Vera Lúcia Gonçalves de Moraes³ (PQ) & Eliezer de Jesus Barreiro^1,2 (PQ)

¹Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio)-Dept^o Fármaco-Faculdade de Fármacia; ²Instituto de Química- Dept^o Química Orgânica & ³Dept^o de Bioquímica Médica-ICB-Universidade Federal do Rio de Janeiro

palavras-chave: talidomida, TNF-a,inibidores de fosfodiesterases.

INTRODUÇÃO: A talidomida ((±)-ftalimidoglutarimida; 1) foi sintetizada na forma de racemato na Alemanha em 1954, e comercializada em países Europeus, Asiáticos e Canadá no final da década de 50 como sedativo. Em 1965 Sheskin demonstrou que a talidomida prescrita como sedativo à pacientes leprosos, causava significativa redução da dor e do processo inflamatório associado aos lepromas, revelando as propriedades antiinflamatórias de 1, até então desconhecidas [Sheskin, 1965].

In vivo foi demonstrado que o aumento dos níveis de AMPc em macrófagos alveolares de animais tratados com o inibidor seletivo de PDE-4, rolipram, bloqueava completamente a expressão do RNAm para TNF-a e, consequentemente, o recrutamento de neutrófilos provocados pela inalação de lipopolisacarídeo bacteriano (LPS) [Gonçalves de Moraes et.al., 1998]

OBJETIVOS: No âmbito de uma linha de pesquisa que visa o planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos inibidores enzimáticos, descrevemos neste trabalho novos derivados ftalimídicos-piperazínicos (LASSBio 449, 468, 469, 470 e 544), estruturalmente desenhados por hibridação molecular dos protótipos 1 e sildenafil (2). As substituições no anel piperazínico foram planejadas de forma a se avaliar as contribuições eletrônicas e conformacionais na atividade detectada no bioensaio farmacológico adotado (Esquema 1).

ESQUEMA 1

RESULTADOS: A síntese dos derivados LASSBio 449, 468, 469, 470 e 544 foi realizada empregando-se a metodologia sintética ilustrada no Esquema 2.

1. C₆H₅NH₂/AcOH/relfuxo/1h/86%; b) ClSO₃H/PCl₅/50°C/ 30min/70%; c) Piperazinas funcionalizadas/CH₂Cl₂/t.a 20min/ 60-66%.

ESQUEMA 2

O efeito do tratamento de camundongos BALB/c com diferentes concentrações dos novo derivado piperazínico-ftalimídico, LASSBio 468, foi avaliado no modelo de inalação de LPS [Gonçalves de Moraes et.al., 1998].