Planejamento e Síntese de Novos Candidatos a Protótipos de Agentes Anti-psicóticos.
Ricardo Menegatti1,2 (PG), Anna Claudia Cunha1(PQ), Carlos Alberto Manssour Fraga1,2(PQ), Vitor Francisco Ferreira3(PQ) & Eliezer de Jesus Barreiro1,2 (PQ)
1Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio)-Departamento de Fármacos - Faculdade de Fármacia - UFRJ; 2Instituto de Química - Departamento de Química Orgânica - UFRJ; 3Instituto de Química - Universidade Federal Fluminense.
palavras-chave: Anti-psicóticos, heterocíclos nitrogenados, N-fenilpiperazinas.
A esquizofrenia é uma desordem central, de etiologia ainda desconhecida. De um modo geral, sabe-se que estão envolvidas alterações nas funções cognitivas e emocionais, que por sua vez subdividem-se em sintomas positivos e negativos. No início de 1950, as fenotiazinas foram introduzidas na terapia de crises esquizofrênicas. Na busca de novos agentes mais efetivos para o tratamento da esquizofrenia, com reduzidos efeitos colaterais, descobriu-se a clozapina (1), que representou um grande avanço no tratamento desta doença. O principal inconveniente no uso da clozapina é a manifestação de agralulocitose em 1-2% dos pacientes tratados. Posteriormente, foram introduzidas modificações em sua estrutura, através do isosterismo, contração de anel e simplificações moleculares. Estes novos análogos modificados (2) encontram-se descritos na literatura. (FARACI et al., 1998; WILSON et al.,1998; ROWLEY et al., 1997)
No âmbito de uma linha de pesquisas que visa o planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos protótipos de agentes neuroativos, descrevemos neste trabalho a síntese dos derivados pirazólicos (9) (LASSBio 579) e isóteros 1,2,3-triazólicos (10) (LASSBio 580), (11) (LASSBio 581) e (12) (LASSBio 586), que apresentam a sub-unidade N-fenilpiperazina (8), grupamento farmacofórico para a atividade pretendida. Os Esquemas 1 e 2 ilustram as rotas sintéticas utilizadas na obtenção dos compostos alvos (9-12).
Esquema 1
O primeiro, descreve a metodologia de construção do intermediário-chave (6) eleito para a obtenção dos derivados pirazólicos com substituintes na unidade N-fenila. O aldeído (7), precursor dos novos derivados 1,2,3-triazólicos, foi obtido segundo rota descrita, anteriormente.(ARNOLD e SAULIOVÁ, 1978)
Esquema 2
A partir dos derivados formilados (6) e (7) os novos compostos das séries pirazólica e 1,2,3-triazólica, foram obtidos explorando como metodologia chave a estratégia de aminação redutiva, conforme ilustrado o Esquema 2.
A metodologia empregada na síntese dos derivados (LASSBio 579), (LASSBio 580), (LASSBio 581) e (LASSBio 586) mostrou-se adequada, permitiu sua obtenção em rendimentos que variaram de 72-90%. A avaliação preliminar da atividade farmacológica do (LASSBio 579), (LASSBio 580) e (LASSBio 581), está sendo objeto de investigação no Department of Pharmacology and Experimental Therapeutics, School of Medicine, University Maryland, Baltimore, U.S.A..
ARNOLD, Z.; SAULIOVÁ, J.. Colletion Czechoslov. Chem. Commun, 1973, 38, 2641-2647.
FARACI, W. Stephen et al.Current Opinion in Chemical Biology, 1998, 2, 535-540.
FREITAS, Antonio Carlos Carreira. Síntese e Avaliação de Derivados Pirazólicos Funcionalizados, Inibidores da Cascata do Ácido Araquidônico. Rio de Janeiro, 1991. Dissertação (Doutorado em Química Orgânica) - Instituto de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro.
HUGHES, Philip et al. Journal of Medicinal Chemical, 1997, 34, 413-428.
ROBEY, R. L.; ALT, C. A.; VAN METER, E. E.. Journal of Heterocyclic Chemistry. 1997, 34, 413-428.
ROWLEY, Michael et al. Journal Medicinal Chemistry. 1997, 40, 2374-2385.
THURKAUF, Andrew et al. Journal Medicinal Chemistry. 1995, 38, 4950-4952.
WILSON, J. M.. et al. European Journal of Pharmacology, 1998, 351, 273-286.