SÍNTESE DE NOVAS N-ACILIDRAZONAS IMIDAZÓLICAS PLANEJADAS COMO NOVOS CANDIDATOS DE AGENTES ANALGÉSICOS.
Anna Claudia Cunha1 (PG), Carlos Alberto Manssour Fraga1 (PQ), Maria Cecília Bastos Vieira de Souza2 (PQ), Vitor Francisco Ferreira2 (PQ) & Eliezer Barreiro1 (PQ).
1- Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio), Faculdade de Farmácia- UFRJ; 2- Instituto de Química- UFF.
Palavras-chave: N-acilidrazonas, heterociclos, propriedades analgésicas
Introdução
Antiinflamatórios não esteroidais (NSAI’s) são amplamente usados por suas propriedades antiinflamatórias, analgésicas e antipiréticas, além de antitrombóticas. O mecanismo de ação dos NSAIS’s envolve a inibição da biossíntese de prostaglandinas, a partir do araquidonato, por ação direta ao nível da enzima prostaglandina endoperóxido sintase (PGHS). Como os produtos da PGHS expressada constitutivamente (prostaglandinas gástricas, PGI2 e PGE2) são citoprotetores, em especial para a mucosa gástrica, inúmeros pesquisadores vêm procurando descobrir novos agentes terapêuticas que possuam efeitos clínicos, mas que não apresentem efeitos colaterais indesejáveis, principalmente os que levam às ulceração gástrica e a nefrotoxidade.1
A correta utilização do bioisosterismo, para modificação molecular de compostos eleitos como protótipos, representa uma estratégia atraente para o desenho estrutural de novos candidatos eleitos a agentes terapeuticamente úteis, com perfil farmacológico superior ao protótipo.
Desta
forma, novos derivados imidazólicos 6a-f foram
planejados racionalmente a partir de modificações
estruturais no protótipo pirazólico 1, descrito
como inibidor dual das enzimas PGHS e 5-LO. As modificações
estruturais introduzidas em 1, foram baseadas no
bioisosterismo clássico de aneis, onde o sistema pirazólico
de 1 foi trocado pelo sistema imidazólico de 6.
A função N-acilidrazona, importante para
atividade observada foi mantida visto sua natureza farmacofórica.
Esquema: Síntese das N-acilidrazonas imidazólicas 6a-f
Resultados e Discussão
A introdução de substituintes em posição para do grupamento fenila de 6a-f, foi planejada de forma permitir avaliar as contribuições de propriedades fisico-químicas e fatores eletrônicos nas atividades analgésica e antiinflamatória.
A rota sintética empregada na síntese das novas hidrazonas imidazólicas 6a-f está ilustrada no Esquema. O tratamento das azido-acetamidas funcionalizadas 2a-b nas condições de Vielsmeier-Haack, forneceu os imidazóis desejados 3a-b, que foram convertidos, em altos rendimentos, nos ésteres metílicos 4a-c. Subsequente interconversão do grupamento éster de 4a-b, empregando-se métodos clássicos, permitiu a obtenção dos intermediários-chaves 5a-f. Os compostos alvos 6a-f foram preparados de forma diastereosseletiva, obtendo-se o isômero (E) como único produto formado nesta série de susbtâncias.
Conclusões
A avaliação farmacológica preliminar dos derivados 6a-c mostrou um perfil antiinflamatório para 6a, inibindo o edema de pata de rato induzido por carragenina em torno de 30%.
1- a) Barreiro, E. J.; Fraga, C. A.M.; Lages, A. S.; Romeiro, N. C.; Quim. Nova, 1998, 21, 761; b) Janusz, J. M.; et. all; J. Med. Chem.; 1998, 41, 1112