Síntese, modelagem molecular e avaliação farmacológica de novos análogos de piperamidas naturais, planejadOs como novos agentes cardiodepressores
Carolina de M. Duarte (IC)1, Hugo Verli (IC)1,4, João X. de Araújo Júnior (PG)1, 2, Carlos R. Rodrigues (PQ)1, Isac A. Medeiros (PQ)3, Carlos A. M. Fraga (PQ)1, Eliezer J. Barreiro (PQ)1
1LASSBio, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro
2Núcleo de Pesquisas de Produtos Naturais, Universidade Federal do Rio de Janeiro
3Laboratório de Tecnologia Farmacêutica, Universidade Federal da Paraíba
Palavras-chave: relação estrutura-atividade, piperamidas, atividade hipotensora
Introdução: Inúmeras piperamidas naturais (1 e 2) têm sido descritas, recentemente, como cardioativas1-3. A importância do perfil farmacológico destes compostos (1 e 2), motivou-nos a estudar a otimização destes protótipos naturais4-6, levando-nos a identificar os novos análogos sintéticos (3 - 6), onde destacou-se o derivado morfolínico (6)4.
Figura 1: Planejamento estrutural dos novos derivados (7-8) a partir dos protótipos naturais.
Objetivos: Neste trabalho, descrevemos a síntese de nova série de piperamidas (7 e 8), estruturalmente planejadas a partir de (6), onde a sub-unidade morfolínica foi mantida, variando-se, desta feita, o padrão do substituinte do anel fenílico (Figura 1), conforme sugerido pelos resultados obtidos durante estudos de modelagem molecular, realizados para subsidiar as modificações moleculares a serem introduzidas nesta classe de substâncias bioativas, bem como racionalizar a diferença de atividade observada nesta série.
Figura 2: Volume molecular de exclusão (70,79 Å3) do composto 3 a partir da sobreposição dos análogos 3-6.
Figura
3: Rota sintética empregada na obtenção dos
compostos 7 e 8.
Resultados e Discussão: Os estudos de modelagem molecular pelos métodos semiempírico aM1 e ab-initio 6-31G* realizados com os derivados 3-6 não permitiram que se identificasse nenhum parâmetro lipofílico, eletrônico e eletrostático, capaz de distinguir os compostos e correlacionar-se com a atividade observada. Entretanto, para o composto inativo 3 uma região estericamente limitante identificada no modelo de sobreposição dos compostos em estudo, sugeriu uma racionalização para sua inatividade (Figura 2). Este resultado indicou que a sub-unidade amídica cicloalquila é necessária à atividade desejada.
A Figura 3 ilustra a rota sintética empregada para a obtenção dos novos compostos morfolínicos (7 e 8) preparados com ótimos rendimentos globais, onde variou-se o padrão de oxigenação do anel benzênico em relação ao protótipo (6), mantendo-se sua natureza amídica conforme indicaram os estudos de modelagem molecular.
Conclusões: a modulação estrutural de piperamidas naturais auxiliada por estudos de modelagem molecular, permitiu a otimização dos protótipos naturais e a identificação de novo padrão de compostos cardioativos com propriedades hipotensoras onde o derivado sintético (8) foi identificado como aquele mais ativo da série.
Bibliografia:
1. Araújo-Jr., J. X. et al., Phytochemistry, 44(3):559 (1997). 2. Araújo-Jr., J. X. et al., Anais da XIII Reunião Anual da FeSBE, Caxambu - MG, 12.127 (1998). 3. idem, ibid, 12, 12.128 (1998). 4. Araújo-Jr., J. X. et al., Synthetic Communications, 29(2): 263 (1999). 5. Cunha, M. R. H. et al., Anais da XIII Reunião Anual da FeSBE, Caxambu - MG, 12.026, (1998). 6. Duarte, C. M. et al., Revista Brasileira de Farmácia, 80(1/2): 35 (1999).