PLANEJAMENTO, SÍNTESE E AVALIAÇÃO FARMACOLÓGICA DE NOVOS CANDIDATOS A AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS DE SEGUNDA GERAÇÃO, DERIVADOS DO SAFROL

Emerson Teixeira da Silva (PG)^1,2, Carlos Alberto Mansour Fraga (PQ)^1,2 e Eliezer J. Barreiro (PQ)^1,2

1-Programa de Pós-Graduação em Química Orgânica - Instituto de Química - UFRJ

2-Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio) - Faculdade de Farmácia - UFRJ

palavras-chave: anti-inflamatórios, oxidação de Baeyer-Villiger, safrol

INTRODUÇÃO:

O desenvolvimento de novos compostos que possuem a capacidade de inibirem seletivamente a enzima prostaglandina endoperóxido sintetase-2 (PGHS-2), representa uma estratégia inovadora para o tratamento eficaz de diversos quadros inflamatórios, especialmente os crônicos, representados pela artrite reumatóide e osteoartrite¹.

OBJETIVOS:

Dentro de uma linha de pesquisas que visa o planejamento, a síntese e a avaliação farmacológica de novas substâncias moduladoras das enzimas da cascata do ácido araquidônico, descrevemos nesta comunicação, a síntese de dez novos derivados 8 (a-e), 9a, 12 (a-c) e 13a, sintetizados a partir do safrol 2 e racionalmente planejados a partir dos protótipos 1 (a-d), previamente sintetizados no LASSBio por Lages e colaboradores² (Figura 1) como inibidores seletivos de PGHS-2. Os novos derivados 8 (a-e), 9a, 12 (a-c) e 13a se caracterizam estruturalmente pela inserção de um átomo de oxigênio na unidade metilênica espaçadora dos análogos 1 (a-d) de forma a permitir interações hidrofóbicas adicionais com a Tyr-385 (S₃), presente no sítio ativo da PGHS-2, conforme modelo tridimensional desenvolvido no LASSBio³ (Figura 1).

RESULTADOS:

A rota sintética empregada (Esquema 1), explorou na etapa chave a oxidação de Baeyer- Villiger⁴ sobre o piperonal 3, oriundo do safrol 2⁵, e posterior hidrólise in situ, do aduto formado ao derivado fenólico 4, em 85% de rendimento. Este composto foi convertido nos compostos finais desejados 8 (a-e), 9a e 12 (a-c), 13a, em 4 e 7 etapas consecutivas, respectivamente. Os compostos finais 8 (a-d), 9a, 12a e 13a foram eleitos para avaliação de suas propriedades anti-inflamatórias no ensaio de edema de pata de rato induzido por carragenina, nas concentrações de 100 e 300 mmol.

CONCLUSÕES:

Os derivados finais 8 (a-e), 9a, 12 (a-c) e 13a foram obtidos em bons rendimentos globais, entre 18 e 45%. A avaliação do perfil anti-inflamatório, evidenciou que o derivado 8a foi o mais ativo, representando um novo padrão estrutural com propriedades anti-inflamatórias.

REFERÊNCIAS: 1-Botting, J. H. Drugs of Today 35, 225, 1999.; 2-Lages, A. S.; et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 183, 1998.; 3-Romeiro, N. C. Dissertação de Mestrado-IQ-UFRJ, 1997.; 4-Godfrey, I. M. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1354, 1974.; 5-Barreiro, E. J. et al. J. Chem. Res.(M) 1142, 1982. FAPERJ, CNPq