Síntese de novos análogos bicíclicos do nebracetam Derivados do sistema 2-azabiciclo[3.3.0]octano
Emerson Poley Peçanha2 (PQ), Carlos Alberto Manssour Fraga1 (PQ) & Eliezer Jesus Barreiro1 (PQ)
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1-LASSBio, Faculdade de Farmácia Universidade Federal do Rio de Janeiro
2-Departamento de Pesquisa e Desenvolvimento, FarManguinhos FioCruz
palavras-chave: agentes nootrópicos; nebracetam; 3-oxo-2-azabiciclo[3.3.0]octano.
A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa progressiva, lenta e crônica do sistema nervoso central, que caracteriza a causa mais comum de demência em idosos. O número de casos de DA vem aumentando progressivamente em função do aumento da expectativa de vida. As estratégias mais promissoras para prevenção e tratamento sintomático de DA incluem a terapia colinérgica, reposição de estrogênio e antioxidantes, terapia antiinflamatória, além do uso de agentes nootrópicos, i.e. fármacos capazes de aumentar a cognição1. Os primeiros agentes nootrópicos desenvolvidos pertencem a classe das pirrolidonas, como o piracetam (1), oxiracetam (2) e nebracetam (3). Estes fármacos aumentam a neurotransmissão cerebral modulando os sistemas dopaminérgico, colinérgico, glutamatérgico e gabaérgico, através do aumento da liberação pré-sináptica de neurotransmissores, assim como pelo incremento nas respostas dos receptores pós-sinápticos2.
No âmbito de um programa de pesquisas objetivando o desenvolvimento de substâncias candidatas ao tratamento de desordens neurodegenerativas como a doença de Alzheimer, propomos nesta comunicação a utilização do núcleo 3-oxo-2-azabiciclo[3.3.0]octano na obtenção do composto (4), análogo ao nootrópico nebracetam (3). O derivado (4) foi racionalmente planejado como um bioisóstero de (3), explorando a substituição do anel pirrolidônico de (3) pelo sistema 3-oxo-2-azabiciclo[3.3.0]octano presente em (4), além da substituição do grupamento aminometano pelo grupamento hidroximetano. A utilização do sistema bicíclico de (4) tem como objetivo conferir uma maior rigidez conformacional capaz de garantir o arranjo estrutural necessário para interações energeticamente mais favoráveis com biorreceptores endógenos, levando a bioligantes mais potentes. A introdução de três átomos de carbono deve contribuir ainda para o aumento da lipofilicidade do composto (4), quando comparado ao protótipo (3), conferindo assim uma maior capacidade de acesso ao sistema nervoso central e o conseqüente aumento da atividade farmacológica in vivo.
A primeira etapa na obtenção do composto objetivo (4), consistiu na C-alquilação regiosseletiva da 2-carbometoxiciclopentanona (5), empregando bromoacetato de etila e carbonato de potássio em acetona a t.a. por 24h3, fornecendo o diéster (6) em 87% de rendimento. O derivado (6) foi então submetido a condições de aminação redutiva empregando acetato de benzilamônio e cianoboroidreto de sódio em metanol sob refluxo4 gerando 2-benzilamino-1-etiloxicarbonilmetil-1-ciclopentanocarboxilato de metila que após ciclização in situ e separação cromatográfica forneceu a g-lactama (7) em 56% de rendimento, além do derivado cis-2-benzilamino-1-etiloxicarbonilmetil-1-ciclopentanocarboxilato de metila (8b) em 13% de rendimento. A análise da proporção relativa do derivado (7) e a ciclopentanamina (8b), i.e. 4,3:1, respectivamente, sugere que o processo de aminação redutiva seja diastereosseletivo. A etapa final da rota sintética consistiu na redução quimiosseletiva do grupamento éster utilizando boroidreto de sódio sob refluxo de isobutanol por 2h5, fornecendo o derivado (4) em 85% de rendimento.
O composto (4), obtido em 41% de rendimento global a partir da 2-carbometoxiciclopentanona (5), encontra-se em fase de avaliação farmacológica de suas propriedades nootrópicas in vitro.
a) BrCH2CO2Et, K2CO3, acetona, t.a., 24h, 87%; b) benzilamina, AcOH, NaBH3CN, metanol, refluxo, 4h, 56%; c) NaBH4, isobutanol, refluxo, 2h, 85%.
Referências Bibliográficas:
Yamada, K., Ren, X, Nabeshima, T. Jpn. J. Pharmacol. 80, 9 (1999).
Nishizaki, T. et al. Mol. Pharmacol. 53, 1 (1998).
Barco, A., Benetti, S., Pollini, G.P. Synthesis, 316 (1976).
Banwell, M.G. et al. J. Chem. Soc. Perkin 1, 967 (1996).
Soai, K., Oyamada, H., Okawa, A. Synth. Comm. 12, 463 (1982).
Agradecimentos: CNPq; FAPERJ; pronex