SÍNTESE e avaliação da atividade inibitória de gGAPDH de derivados de carboidratos para o DESENVOLVIMENTO de novas drogas anti-chagásicas
Gustavo Pozza Silveira (PG),a Jaime Rodrigues Bascuñan (PQ),b
Glaucius Oliva (PQ),c Marcus Mandolesi Sá (PQ)a
aDepartamento de Química, Universidade Federal de Santa Catarina (DQ-UFSC), Florianópolis, SC; bCentro de Ciências Tecnológicas, Universidade do Sul (CCT-UNISUL), Tubarão, SC; cInstituto de Física de São Carlos, Universidade de São Paulo (IFSC-USP), São Carlos, SP
palavras-chave: doença de Chagas, inibidores de gGAPDH, carboidratos
A doença de Chagas é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, o qual é transmitido pelo inseto-vetor conhecido como “barbeiro” ou “chupão”, e também por transfusões sangüíneas. De acordo com a Organização Mundial de Saúde, existem atualmente entre 16 e 18 milhões de pessoas infectadas pelo T. cruzi, principalmente em países tropicais da América latina e no sul dos Estados Unidos. Aproximadamente 10% destes casos são fatais, geralmente como resultado de falha cardíaca e inflamações severas do trato intestinal.1 É importante salientar que não existe ainda uma quimioterapia eficaz para doentes infectados.
O planejamento racional de drogas baseado em estruturas está sendo utilizado para desenvolver possíveis drogas anti-chagásicas. Um dos caminhos a serem explorados reside no fato da forma infectante de T. cruzi depender essencialmente da via glicolítica como fonte de energia. Portanto, compostos que bloqueiem o metabolismo da glicose podem ser utilizados como drogas para combater a doença.
Sendo
assim, a enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (gGAPDH)
foi escolhida como potencial alvo para o desenho de inibidores
específicos, pois além de sua fácil obtenção
para utilização em ensaios biológicos, possui
estrutura tridimensional conhecida. Através de técnicas
modernas de computação os possíveis sítios
de inibição foram identificados, e com isto um grupo de
moléculas candidatas a inibidores pôde ser relacionado.2
O objetivo deste trabalho é sintetizar e avaliar a atividade inibitória de um grupo de derivados de carboidratos como complemento aos estudos realizados com análogos de nucleosídeos purínicos.3 Este estudo é fundamental para que se possa identificar os grupos farmacofóricos importantes em um inibidor, assim como abrir a possibilidade de se trabalhar com moléculas menos complexas.
Os
compostos foram sintetizados de acordo com procedimentos da
literatura, através de pequenas modificações
sintéticas.
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COMPOSTO |
Ar |
ATIV. (% INIBIÇÃO) |
CONC. (mM)1-506702Ph3922034-NO2Ph551754-325305Ph3034064-NO2Ph4429574-ClPh283058-227409-7017510-45195 Observando-se os dados da Tabela, nota-se que os derivados tri- e tetraaroilados 2, 3, 9 e 10 apresentaram porcentagens de inibição de gGAPDH bastante significativas, quando comparadas aos respectivos nucleosídeos.3 Observa-se ainda que os derivados de carboidratos 5, 6 e 7 contendo grupos aromáticos somente na posição -5' do anel também demonstram atividade inibitória relevante. Estes resultados sugerem que a presença de grupos aromáticos nos derivados de carboidratos é fundamental para que se verifique atividade inibitória expressiva, assim como previamente notado para os análogos de nucleosídeos.3. Além disso, os dados apresentados apontam para a possibilidade de se trabalhar com compostos estruturalmente mais simples, sem perda da atividade inibitória.
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1) Veronesi, R. Doenças Infecciosas e Parasitárias, Guanabara Koogan ed., Rio de Janeiro, 8a ed., 1991, p. 674.
2) Souza, D. H. F.; Garrat, R. C.; Araújo, A. P. U.; Guimarães, B. G.; Jesus, W. D. P.; Michels, P. A. M.; Hannaert, V.; Oliva, G. FEBS Letters 1998, 424, 131.
3) Sá, M. M.; Dias, R. L. A.; Vieira, P. C.; Oliva, G. 22a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química (SBQ), 1999, Poços de Caldas (MG), MD-040.
4) Bhat, K. L.; Chen, S.-Y.; Joullié, M. M. Heterocycles 1985, 23, 691.
5) Fletcher, H. G., Jr.; Ness, R. K. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 760.