NUCLEOSÍDEOS QUINOLÔNICOS E PIRAZOLOQUINOLÍNICOS COMO INIBIDORES DA ENZIMA GLICERALDEÍDO-3-FOSFATO DESIDROGENASE (gGAPDH) DE TRYPANOSOMA CRUZI

Marcus Mandolesi Sá (PQ),^a Ricardo Luís Araújo Dias (PG),^b Jaime Rodrigues Bascuñan (PQ),^c Glaucius Oliva (PQ),^d Mara Rita P. de Oliveira (PG),^e Anderson D. da Matta (PG),^f Bianca d’Arantes Lucero (IC),^f Carla M. de O. Lepsch (PG),^f Carla Verônica B. dos Santos (PG),^f Claudia Regina B. Gomes (PG),^f Maria Cecília B. V. de Souza (PQ), ^f Thatyana R. Alves (PG),^f Vitor F. Ferreira (PQ).^f

^aDepartamento de Química, Universidade Federal de Santa Catarina (DQ-UFSC); ^bDepartamento de Química, Universidade Federal de São Carlos (DQ-UFSCar);

^cCentro de Ciências Tecnológicas, Universidade do Sul (CCT-UNISUL);

^dInstituto de Física de São Carlos, Universidade de São Paulo (IFSC-USP);

^eInstituto de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro (IQ-UFRJ);

^fInstituto de Química, Universidade Federal Fluminense (IQ-UFF).

palavras-chave: doença de Chagas; inibidores de gGAPDH; nucleosídeos

A doença de Chagas é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi e representa um grave problema de saúde pública em países tropicais como o Brasil. A técnica de planejamento racional de fármacos tem sido aplicada no desenho de inibidores de gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase glicossomal (gGAPDH) de T. cruzi, uma enzima essencial ao parasita.¹ Através da determinação da estrutura de gGAPDH por difração de raio-X, modelagem molecular e “docking” da região do sítio do co-fator NAD⁺, um conjunto de moléculas que representam candidatos a inibidores seletivos de gGAPDH foi selecionado para síntese, destacando-se alguns derivados de nucleosídeos purínicos. Dentre os vários análogos sintetizados, somente aqueles contendo grupos aromáticos nas posições 2’-, 3’- e 5’- do anel da ribose apresentaram atividade inibitória elevada (1, IC₅₀ = 70-250mM).²

Apesar de pouco explorada neste estudo, a importância da base nitrogenada como um grupo farmacofórico nos nucleosídeos pôde ser evidenciada. Dessa forma, o presente trabalho objetiva estudar a atividade inibitória frente à gGAPDH de nucleosídeos contendo bases nitrogenadas modificadas, como os derivados tribenzoilados quinolônicos e pirazoloquinolínicos 2-13. É interessante destacar que alguns destes análogos nucleosídicos apresentam atividade inibitória frente à transcriptase reversa do HIV-1 e ao vírus herpes simplex do tipo 1.³

A metodologia empregada para a síntese dos nucleosídeos 2-13 utiliza a reação de acoplamento entre uma base nitrogenada adequada, previamente sililada, e 1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-b-D-ribofuranose.^3,4

Testes de inibição de gGAPDH dos derivados de nucleosídeos 2-13

Pelos resultados apresentados na Tabela, observa-se que grande parte dos nucleosídeos testados apresenta atividade inibitória acentuada (IC₅₀ = 40-80mM). Excetuando-se o composto 7, os derivados contendo cloro e bromo em R₁ e R₂ estão entre os mais ativos (estruturas 4, 5, 8-10; IC₅₀ = 40-75mM). Dentre as bases nitrogenadas estudadas, os derivados pirazoloquinolínicos 8-11 são os inibidores mais potentes (IC₅₀ = 45-55mM).

Em conclusão, nucleosídeos quinolônicos e pirazoloquinolínicos tri-O-benzoilados são inibidores potentes de gGAPDH de T. cruzi. Outros análogos de nucleosídeos estão sendo sintetizados e submetidos aos testes de inibição enzimática, buscando obter um modelo mais adequado ao entendimento do mecanismo de reconhecimento molecular entre a enzima e o inibidor.

1) Souza, D. H. F.; Garrat, R. C.; Araújo, A. P. U.; Guimarães, B. G.; Jesus, W. D. P.; Michels, P. A. M.; Hannaert, V.; Oliva, G. FEBS Letters 1998, 424, 131.

2) Sá, M. M.; Dias, R. L. A.; Vieira, P. C.; Oliva, G. 22^a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química (SBQ) 1999, Poços de Caldas (MG), MD-040.

3) (a) da Matta, A. D.; dos Santos, C. V. B.; Pereira, H. S.; Frugulhetti, I. C. P. P.; de Oliveira, M. R. P.; de Souza, M. C. B. V.; Moussatché, N.; Ferreira, V. F. Heteroatom Chemistry 1999, 10, 197. (b) Pinto, A. C.; Pereira, H. S.; Frugulhetti, I. C. P. P.; de Oliveira, M. R. P.; de Souza, M. C. B. V.; Moussatché, N.; Ferreira, R. L.; Alves, T. R. 8^th Brazilian Meeting on Organic Synthesis (BMOS) 1998, São Pedro (SP), OS-089.

4) da Matta, A. D.; Bernardino, A. M. R. B.; Romeiro, G. A.; de Oliveira, M. R. P.; de Souza, M. C. B. V.; Ferreira, V. F. Nucleosides & Nucleotides 1996, 15, 889.

FAPESP/CNPq-PIBIC/PADCT-SBIO/FINEP/WHO/Howard Hughes/CAPES/FAPERJ