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ESTUDO DE QSAR E MODELAGEM MOLECULAR DE PIRIMIDINAS DIARIL CATIÔNICAS COM ATIVIDADE

anti-Pneumocystis carinii


Cláudio dos Santos Ferreira(IC), Carlos Alberto Montanari (PQ),


Núcleo de Estudos em Química Medicinal, Departamento de Química, Universidade Federal de Minas Gerais


palavras-chave: qsar, modelagem molecular, pirimidinas diaril catiônicas (PDC)


Introdução:


Compostos aromáticos bisamidinas como a pentamidina estão atualmente em uso comum em clinicas para o tratamento de Pneumosystis carinii (anti-PCP), em pacientes com AIDS. Esta doença ocorre em aproximadamente 80% de humanos imunodeficientes1,2. A toxidez e efeitos associados com o uso da pentamidina e seus análogos têm sido intensamente investigados para identificar derivados que sejam mais potentes e menos tóxicos que as drogas atuais. Muitos do análogos bisamidinas são também usados contra um número de infecções microbianas que incluem a Trypanossoma, Giardia lambia, Cryptosporium parvum e Leishmania em casos de resistências. Acredita-se que o mecanismo de ação das pentamidinas e seus análogos estejam envolvidos na formação de um complexo com a fenda menor do DNA do microrganismo, seguido por uma inibição seletiva do DNA com a enzima microbiana. Neste trabalho um conjunto de 10 derivados das PDC’s (Figura 1) com atividade anti-PCP3 foi estudado com o objetivo de racionalizar possíveis relações entre estrutura-atividade.






figura 1: Derivados das PDC’s com atividade anti-PCP.


Objetivo:


Estudar as principais relações entre estrutura química e atividade biológica anti-PCP dos compostos de PDC’s com o objetivo de buscar a síntese de novos derivados mais potentes e menos tóxicos.


Métodos:


A modelagem molecular e os cálculos de parâmetros físico químicos foram realizados através dos pacotes de programas Sybyl e TSAR. As moléculas foram minimizadas e alinhadas de acordo com o peso molecular estendido, sendo possível o cálculo de diversos parâmetros físico-químicos tais como massa molecular, log P, refratividade molar, índice topológico, índice de Balaban e outros. Uma análise de componentes principais (PCA) foi realizada. Os vetores selecionados foram os três primeiros, uma vez que estes descreveram aproximadamente 91% da variância. As coordenadas das componentes principais foram levadas para o programa Origin onde foi feito o gráfico de componentes principais PC1 x PC2, PC2 x PC3 e PC1 x PC3. Numa segunda análise foi substituído o grupo central das metilpirimidinas pelos grupos pirrol, toluol, tiofeno, furano e fenol, e novamente foi feita análise de PCA.


Resultados e conclusões:

A partir do gráfico de PC1 x PC2, uma vez que a PC3 não faz uma separação dos grupos, foi possível separar os derivados das PDC’s em quatro famílias. Dois dos três compostos derivados das PDC’s do segundo quadrante, têm uma excelente atividade anti-PCP3. As modificações feitas na estrutura das PDC’s pelos grupos pirrol, toluol, tiofeno, furano e fenol mostraram que a presença da parte central (metilpirimidina) nos derivados das PDC’s têm comportamento semelhante aos grupos substituídos. As ramificações laterais são mais susceptíveis as modificações moleculares que têm como grupo lateral a amidina ( -C=NH(NH2 ). Esses são os de maior potência anti-PCP. Os compostos mais potentes estão identificados com valores positivos de PC2, enquanto os menos potentes possuem valores negativos de PC2.


Referências


  1. Santamauro, J. T.; et al.; Med.Clin. North. Am. 1997, 81, 299.

  2. Miller, R. F.; et al.; J. Antimicrob. Chemoth. 1996, 37, 33.

  3. Boykin, D. W.; et al.; Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 965-672.


FAPEMIG/FINEP/PRPq