Modelagem molecular de potenciais antitumorais inibidores de angiogênese
Thais H. A da SILVA (PQ)1; Ana Paula A. ANDRÉ (IC)1; Ricardo J. ALVES (PQ)1; Wagner B. DE ALMEIDA (PQ)2
1Departamento de Produtos Farmacêuticos, Faculdade de Farmácia da UFMG; 2Departamento de Química, ICEx, Universidade Federal de Minas Gerais.
Palavras -chave - angiogênese, antitumorais, análise conformacional
INTRODUÇÃO
A angiogênese é a formação de novos vasos sangüíneos capilares a partir das células endoteliais3,5. Os tumores requerem a angiogênese para que seja provida nutrição suficiente para as células cancerígenas que estão em rápida proliferação3,5. Além disto, os novos vasos sangüíneos formados são usados como vias para as células cancerígenas entrarem na circulação sanguínea (metástase) 3. Portanto, substâncias inibidoras de angiogênese podem reduzir o tamanho do tumor e, potencialmente, mantê-lo em estado latente5. Foi demonstrado que as integrinas que estão envolvidas na migração celular e na angiogênese, em particular a integrina avb3, são altamente expressadas em vários tipos de células tumorais. As proteínas da matriz extra-celular, que estão envolvidas na interação com as integrinas, têm sítios de reconhecimento, que são regiões de ligação às integrinas. O sítio de reconhecimento mais freqüente é a seqüência de aminoácidos Arginina-Glicina-Aspartato (RGD)3, que tem sido usada como protótipo para o desenvolvimento de diferentes antagonistas de integrinas. Dentre os antagonistas da integrina avb3 estão os análogos da RGD não peptídicos 1 e 2. O nitroariléter 2 apresentou uma excelente e seletiva atividade inibitória da angiogênese in vivo no teste na membrana coriolantóica de pinto5. As estruturas dos antagonistas da integrina avb3 não peptídicos possuem um grupo suporte central (como benzeno, benzodiazepina ou uréia) na qual estão ligados apêndices carregando grupos carboxilato e guanidino (ou isósteros)5. No presente trabalho, os nitroariléteres 1 e 2 foram escolhidos como protótipos de inibidores da integrina avb3. Baseando-se na estrutura destes protótipos foram propostas as moléculas 3 e 4, como potenciais inibidores de angiogênese.
OBJETIVO
As análises conformacionais das substâncias 1, 2, 3 e 4 foram realizadas com o objetivo de tentar correlacionar a distância entre os grupos farmacofóricos e a atividade biológica.
MÉTODOS
Foram realizadas as análises conformacionais de 1, 2, 3 e 4 por busca aleatória pelo método de Monte Carlo2 utilizando-se cálculos de mecânica molecular com o campo de força AMBER*1. Para cada estrutura foram geradas aleatoriamente 2000 conformações. As conformações foram selecionadas baseando-se nos critérios de diferença de energia de 25 kJ/mol e de geometria. A distância interatômica entre o carbono (*) do grupo carboxila e o carbono (*) do grupos guanidino ou amidino foi definida como sendo a Cavidade a ser estudada, uma vez que a sua topologia é importante para a atividade inibidora de angiogênese.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Das 2000 conformações geradas na busca aleatória, foram aceitas 129 conformações para o protótipo 1, 148 conformações para o protótipo 2, 255 para a substância 3 e 185 para a substância 4. Pela análise dos histogramas, que relacionam a distribuição das conformações em função da Cavidade pode-se concluir que o protótipo 1 possui um maior número de conformações (cerca de 80%) na Cavidade de 11 a 13 Å. A molécula 2 apresenta, também o maior número de conformações (47%) na cavidade de 11 a 13 Å, entretanto verifica-se que a uma menor concentração de conformações nesta cavidade, ou seja há uma faixa maior de distribuição das conformações nas cavidades. Este dado permite concluir que a molécula 2 é mais flexível, apresentando conformações mais diferenciadas que a molécula 1. Para molécula 2 verifica-se que existe um número expressivo de conformações (34%) na cavidade entre 7 e 9 Å. As moléculas 3 e 4 apresentam distribuição normal das conformações semelhante àquela apresentada pela molécula 1 com, respectivamente, 73 e 66% das conformações na Cavidade de 11 a 13 Å.
CONCLUSÃO
Se for considerado que a Cavidade proposta é o fator mais importante que determina a atividade inibidora de angiogênese, as moléculas 11 e 12 são potenciais inibidores de angiogênese e, portanto, sua síntese é recomendada.
1-AMBER* - MCDONALD, D. Q.; STILL, W. C. Tetrahedron Lett. v. 33, p. 7743, 1992.
2-CHANG, G.; GUIDA, W. C.; STILL, W. C. J. Am. Chem. Soc., v. 111, p. 4379-4386, 1989.
3-HAUBNER, R.; FISINGER, D.; KESSLER, H. Angew. Chem Int. Ed. Engl., v. 36, p. 1374-1389, 1997.
4-MACROMODEL - MOHAMADI, F.; et al., J. Comput. Chem., v. 11, p. 440, 1990.
5-NICOLAU, K. C et al. Biorganic & Medicinal Chemistry, v. 6, p. 1185-1208, 1998.