SÍNTESE DE LACTAMAS MACROCÍCLICAS DE 11 E 12 MEMBROS

André Augusto Gomes Faraco¹ (PG), Maria Auxiliadôra Fontes Prado² (PQ), Renata Fontes Prado² (IC), Ricardo José Alves² (PQ), Rosemeire Brondi Alves¹ (PQ), José Dias de Souza Filho¹ (PQ); Raquel Morais Barros de Alvarado. Águila² (IC)

1- Departamento de Química, Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal de Minas Gerais, 2- Departamento de Produtos Farmacêuticos, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal de Minas Gerais

palavras chave: lactamas, macrociclos, carbociclização endo.

INTRODUÇÃO- Os macrociclos fazem parte das estruturas de inúmeras substâncias que apresentam atividade biológica. Várias delas são produtos naturais usados como fármacos, como a anfotericina B, os macrolídeos, os glicopeptídeos, e as rifampicinas¹. Devido à importância dos macrociclos, muitos métodos de síntese têm sido desenvolvidos, sendo que um dos mais utilizados envolve carbociclização radicalar¹, que tem sido extensivamente estudada, não só porque constitui um método eficiente para obtenção de macrociclos², quanto pela necessidade de se compreender como fatores estereoeletrônicos influenciam neste tipo de reação³. Além disso, embora encontrem-se descritos na literatura, inúmeros exemplos de síntese de ciclos com 5 e 6 membros, por meio de reações de carbociclização radicalar, o mesmo não é observado para ciclos maiores: poucos são os relatos de sínteses de anéis com mais de 6 membros⁴.

OBJETIVOS- No âmbito de um programa de síntese de lactamas macrocíclicas com potencial atividade biológica e visando verificar a influência do número de átomos da cadeia lateral e do substituinte no nitrogênio de orto-iodobenzamidas nas reações de carbociclização radicalar, foi objetivo deste trabalho a síntese das lactamas macrocíclicas A e/ou B (n = 2, 3 e 4; R = H, Bn) a partir das N-alquilaliloxi-2-iodobenzamidas 1, 2, 3, 4, 5 e 6.

MÉTODOS- As substâncias 1, 2, 3, 4, 5 e 6 foram sintetizadas conforme descrito anteriormente⁵. As reações de carbociclização foram desenvolvidas seguindo-se técnica descrita na literatura⁶, utilizando-se 1 equivalente de iodobenzamida e empregando-se AIBN (quantidade catalítica) e Bu₃SnH (1,2 equivalentes) como iniciador e propagador radicalar, respectivamente, e benzeno anidro como solvente. A concentração final de Bu₃SnH na solução foi de 20 mmol/L. Após o término da adição da solução benzênica de AIBN e Bu₃SnH (cerca de 1 hora) sobre a solução de o-iodobenzamida, sob refluxo e atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi mantida sob refluxo por 2 horas. Eliminação do solvente levou à obtenção de um resíduo, que foi submetido à CCS. As estruturas dos produtos isolados foram definidas com base nos espectros no IV, de RMN ¹H e de RMN ¹³C.

RESULTADOS- Das reações de carbociclização radicalar desenvolvidas com os substratos 1, 2, 4 e 6 foram isolados apenas os produtos de hidrogenólise 7, 8, 10 e 12, respectivamente. Por outro lado, da reação desenvolvida com as N-(3-aliloxi-propil)-2-iodobenzamida 3 e N-(4-aliloxi-butil)-2-iodobenzamida 5, além dos produtos de hidrogenólise 9 e 11, foram isoladas as lactamas macrocíclicas de 11 e 12 membros, 13 e 14, respectivamente, resultantes das carbociclizações de modo endo.

A identificação dos produtos de hidrogenólise e das macrolactamas foi feita, sobretudo, com base nos espectros de RMN. Nos espectros de RMN¹³C de 7, 9 e 11 observam-se 4 sinais de C aromático e nos de 8, 10 e 12 são observados 8 sinais. Além disso, nos espectros de 7, 8, 9, 10, 11 e 12 não se observam os sinais de C ligado a iodo, a d próximo de 92 ppm, observados nos espectros de 1, 2, 3, 4, 5 e 6. Nos espectros dos macrociclos 13 e 14 não se observam os sinais de hidrogênios e carbonos referentes ao grupo vinila, observados nos espectros de 3 e 5. Além disso, nos espectros dos macrociclos verificam-se os sinais dos hidrogênios e carbonos metilênicos provenientes da redução do grupo vinila e de 4 H e 6 C aromáticos, sendo 2 C sp² não hidrogenados.

CONCLUSÕES- A partir das o-iodobenzamidas 1, 2, 3, 4, 5 e 6, por meio de reações de carbociclização radicalar, foi possível obter os respectivos produtos de hidrogenólise 7, 8, 9, 10, 11 e 12. Das reações desenvolvidas com as amidas 3 e 5 foram isoladas também as macrolactamas inéditas de 11 e 12 membros 13 e 14, respectivamente, formadas por carbociclização endo. Estes resultados permitem inferir que a macrociclização radicalar de 11 e 12 membros é favorecida em relação à de 10 membros e que a substituição no nitrogênio amídico prejudica a macrociclização. Além disso, o fato de se ter isolado somente as macrolactamas provenientes da ciclização de modo endo está de acordo com o previsto: na formação de macrociclos a ciclização endo é preferencial sobre a exo¹.

BIBLIOGRAFIA- 1- PORTER, N. A.; CHANG, V. H. T. J. Am. Chem. Soc. v. 109, p. 4976-81, 1987; 2- HITCHCOCK, S.; PATTENDEN, G. Tetrahedron Lett.. v. 33, n. 33, p. 4843-6, 1992.; 3- BECKWITH, A. L. J. Chem. Soc. Rev. p. 143-51, 1993; 4- GIBSON, S. E; et al. J. Chem. Commun. p. 637-8, 1997. 5- FARACO, A. A. G. et al., Livro de Resumos da 22^a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, Poços de Caldas, p. QO051, 1999; 6- MARINOVIC, N. N.; RAMANATHAN, H. Tetrahedron Lett. v.24, n.18, p.1871-74, 1983.

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