Síntese e Avaliação in vitro da Atividade Antineoplásica de derivados do sistema 1,3,4-tiadiazol


Cristina Correia Mamouros1 (IC), Fabiane Ramos Rebello1 (IC), Christiane Mapheu Nogueira1 (PQ), Claudia de Mello Stutz2 (IC), Renata Oliveira de Araújo Soares2 (PQ), Marcelo Bozza2 (PQ), Edson Ferreira da Silva1 (PQ)


1 Laboratório de Síntese, Departamento de Pesquisa e Desenvolvimento Tecnológico, Farmanguinhos, FIOCRUZ, R. Sizenando Nabuco 100, Manguinhos, Rio de Janeiro, CEP 21041-250, RJ; Brasil.

2 Farmacologia Aplicada, Farmanguinhos, FIOCRUZ, R. Sizenando Nabuco 100, 21041-250, RJ; Brazil.


Palavras-chave: tiadiazol, acilaminos, antineoplásico,


O objetivo da quimioterapia do câncer é erradicar todas as células malignas sem afetar as células normais. Infelizmente, além da obtenção de curas de certas formas de câncer, a quimioterapia não resolveu este problema até o grau desejado.1

O núcleo 1,3,4-tiadiazol está presente em uma variedade de moléculas biologicamente ativas, apresentando atividade bacteriostática, hipoglicêmica, inseticida, herbicida e fungicida.2,3 Alguns derivados apresentam atividade carcinostática testada contra alguns tumores transplantados de animais, dentre eles temos o 2-amino-1,3,4-tiadiazol (I), 2-acetilamino-1,3,4-tiadiazol (II) e o 2-amino-5-mercapto-1,3,4-tiadiazol (III) (Figura 1). Sendo que os derivados acilaminos se mostraram tão efetivos e menos tóxicos do que o amino composto.4



(I) (II) (III)

Figura1


Diante da necessidade de novas drogas eficazes para a quimioterapia antineoplásica. Este trabalho tem como objetivo a síntese de derivados 1,3,4-tiadiazólicos procurando manter os níveis de atividade e reduzir a toxidez. Os produtos obtidos tiveram a sua atividade avaliada in vitro.

Desta forma a partir do 2-amino-5-mercapto-1,3,4-tiadiazol utilizamos como estratégia a síntese de derivados acilaminos utilizando como agentes acilantes os anidridos acético, glutárico e succínico, sendo sintetizados e estudados também na forma de sulfetos e sulfonas, ver Esquema1.



Esquema 1


Os produtos obtidos foram caracterizados através de espectros de IV, 1H-RMN e 13C-RMN e enviados para a farmacologia a fim de terem sua atividade antineoplásica in vitro avaliada. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela1.


Produto

Cito

J774

SP20

NEURO-2A

MK2

CARC

BWP36535OK36,1181,4564,8146,28-88,62NEG6OK49,4582,53NEGICCNEG82,36NEG8OK62,7885,5156,9542,93NEG81,75NEGTabela 1: Cito–citotoxicidade, NEG–negativo, ICC–indução de crescimento celular. Linhagens murinas: J774–macrófago, SP20–mielona, NEURO-2A–neuroblastoma, CARC (carcinoma de erlich)–sarcoma induzido por metil colantreno, BW–timona, P3653–plasmocitona. MK2–célula epitelial de rim de macaco.


















O teste utilizado foi o de incorporação de sal de tetrazolium (MTT) às mitocôndrias das células, em que 105 células/poço foram incubadas com as diferentes drogas na concentração de 2,5 mg/mL, sendo o ensaio feito em triplicata. Após 48 horas as células foram submetidas à incubação com MTT e o resultado expresso em percentual de atividade em relação ao controle negativo (células incubadas com meio RPMI). Sendo considerandos significativos os resultados acima de 50%. O teste de citotoxicidade realizado com hemácias de carneiro, demonstrou que nenhum dos análogos foi tóxico. Com esses resultados preliminares (Tabela 1), podemos concluir que os derivados 5, 6 e 8, que foram testados até agora, apresentaram atividades antineoplásicas elevadas frente as células SP20 e BW.


  1. Korolkovas, A., Burckhalter, J.H., Química Farmacêutica, 1982, 618-648.

  2. Lu, S.M., Chen, R.Y., Synthetic Communications, 1999, 29, 3443-3450.

  3. Ciotti, M.M., Humphreys, S.R. et al, Cancer Research, 1960, 20, 1195-1201.

  4. Oleson, J.J., Sloboda, A. et al, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77,6713-6714.

FIOCRUZ/FAPERJ e PIBIC/CNPq