Síntese de Novos DERIVADOS 1,3,4-TIADIAZÓLICOS PLANEJADOS COMO lEISHMANICIDAS, ANÁLOGOS À COMBRESTATINAS nATURAIS

Aline Guerra Manssour Fraga¹ (PQ), Victor Brasil³(PG), Marcelo Bozza³ (PQ), Edson Ferreira da Silva¹ (PQ), Carlos Alberto Manssour Fraga² (PQ)

¹ Laboratório de Síntese, Departamento de Pesquisa e Desenvolvimento Tecnológico, Farmanguinhos, FIOCRUZ

² Departamento de Fármacos, Faculdade de Farmácia, UFRJ

³ Farmacologia Aplicada, Farmanguinhos, FIOCRUZ, R. Sizenando Nabuco 100, 21041-250, RJ; Brazil.

palavras-chave: leishmaniose, derivados 1,3,4-tiadiazólicos, combrestatinas

A leishmaniose humana afeta 12 milhões de pessoas em todo o mundo, apresentando uma incidência anual de novos casos de ca. de 2 milhões de pessoas. Esta infecção é causada por protozoários do genero Leishmania que são transmitidos por insetos hematófagos conhecidos como flebotomíneos. A leishmaniose apresenta-se em diferentes formas clínicas (visceral, cutânea ou mucocutânea¹), dependentes tanto de espécie de Leishmania quanto da imunidade do hospedeiro. Atualmente a leishmaniose tem sido tratada com drogas antimoniais pentavalentes ou antibióticos como a anfotericina B, fármacos de elevada toxicidade que induzem efeitos colaterais indesejáveis, limitando seu emprego clínico². As combrestatinas, e.g. combrestatina A4 (1), são produtos naturais de grande interesse terapêutico devido às suas propriedades anti-mitóticas², úteis no tratamento de alguns tipos de câncer. Recentemente, del Rey e col.³ descreveram a atividade leishimanicida de combrestatinas sintéticas, dentre as quais merece destaque o derivado furânico (2) que apresentou IC₅₀ = 0,48 mg/mL contra L. brasiliensis. Adicionalmente, merece destaque na terapia anti-protozoário o megazol⁴ (3) derivado 1,3,4-tiadiazólico que apresenta expressiva atividade tripanomicida. Neste contexto, este trabalho tem como objetivo a síntese e a avaliação das propriedades leishmanicidas de um novo derivado 1,3,4-tiadiazólico (4), planejado pela hibridação molecular da combrestatina sintética (2) com megazol (3). O derivado (4) foi desenhado explorando os princípios de bioisosterismo clássico de anéis, além da substituição bioisostérica da carbonila presente em (2) pelo grupamento isóstero sulfona de (4). Adicionalmente, visando reduzir o caráter toxicofórico do grupamento amino heteroaromático presente em (3)⁵, o derivado acetilado correspondente, i.e. (4), foi identificado como candidato à leishmanicida com baixo potencial de toxicidade.

A síntese dos compostos-alvo utilizou como matéria-prima o derivado 2-mercapto-5-amino-1,3,4-tiadiazola (5) obtido em 81% de rendimento, segundo metodologia descrita por Petrow⁶, explorando a condensação do dissulfeto de carbono com a tiosemicarbazida. Em seguida, (5) foi quimiosseletivamente convertido no tio-éter (6), em 84% rendimento, pelo tratamento com o cloreto benzílico⁷ (7), usando KOH aquoso como base⁷. Proteção de grupamento amino de (6) pelo tratamento com anidrido acético à temperatura ambiente⁷ levou a obtenção do derivado acetilado (8) em 84% rendimento. Finalmente, o sulfeto (7) foi oxidado à sulfona correspondente (4), em 45% de rendimento, pelo tratamento com H₂O₂ e ácido acético à temperatura ambiente⁸.

O resultado da avaliação das propriedades leishmanicidas do derivado (4), bem como dos precursores sintéticos (6) e (8), foram avaliados quanto ao efeito leishmanicida em ensaios in vitro utilizando-se promastigotas de L. major nas concentrações de 100, 10, 1 e 0,1mg/ml. Estes compostos não apresentaram atividade leishmanicida significante no tempo de 24h de tratamento.

Referências:

1- Genaro, O. Leishmaniose Tegumentar Americana, in “Parasitologia Humana”. Neves, D.P., Ed., Atheneu, São Paulo, 1995, pp. 41-60.; 2- http://www.who.int/emc/diseases/leish ; 3- del Rey, B. et al. (1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 2705-2710.; 4- Enanga, B. et al. (1999) Arzneim Forsch 49 (I), 441-447; 5- Oleson, J.J et al. (1955) J. Am. Chem.Soc.77, 6713-6714; 6- Petrow, V. et al. (1958) J. Chem. Soc , 1508-1513; 7- Young, R.W. et al. J.Am.Chem.Soc. 78(1956), 4649-4654.; 8- Vampa, G. etal. (1995) J. Heterocyclic Chem. 32, 227-234.

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