SÍNTESE DE 5-CARBOXIAMIDO-3-METIL-ISOXAZÓIS
Alex F. C. Flores (PQ), Marcelo Neto (PG), Rogério Felix Blanco (IC), Wilson J. Cúnico F. (IC), Marcos A. P. Martins (PQ), Nilo Zanatta (PQ)
Núcleo de Química de Heterociclos, Departamento de Química, Universidade Federal de Santa Maria, 97 105 900 Santa Maria – RS
Palavras-chave: isoxazóis, amidas, N-acilação
Nosso grupo de trabalho tem dedicado-se de forma sistemática ao estudo do potencial de 1,1,1-tricloro(fluor)-4-alcoxi-3-alquen-2-onas1 na síntese de compostos heterociclos. Uma das nossas mais recentes publicações trata da síntese, em somente um passo, de 5-carboxi-isoxazóis2 a partir da reação de uma série de 1,1,1-tricloro-4-metoxi-3-alquen-2-onas1 com hidroxilamina em meio ácido. Esse trabalho demonstrou o efeito determinante do grupo triclorometil na regioquímica dessas reações de ciclocondensação2. E, também, a possibilidade de conversão do grupo 5-triclorometil dos isoxazóis em carboxila sob condições reacionais brandas. A obtenção regioespecífica dos 5-carboxi-isoxazóis abriu-nos a possibilidade de derivatizações desses para compostos de maior interesse.
Neste trabalho o objetivo foi a síntese de uma série de 5-carboxiamido-3-metil-isoxazóis a partir do 5-carboxi-3-metil-isoxazol (1). Essas amidas são de interesse devido a potencial atividade biológica como fármacos. Já são conhecidos diversos compostos 5-alquil-4-carboxiamido-isoxazóis com atividade farmacológica já comprovada3 como anticoagulantes, antiinflamatórios, analgésicos e antipiréticos.
Para síntese dos compostos alvo, os 5-carboxiamido-3-metil-isoxazóis 3a-f, foi obtido in situ, o cloreto de ácido 2, a partir do composto 5-carboxi-3-metil-isoxazol (1) e cloreto de tionila. A partir, do qual, foi feita a N-acilação de uma série de aminas como mostra o Esquema 1. O composto 3g foi um caso especial dentro da série de compostos sintetizados, pois o cloreto de ácido 2 foi usado para acilação do 3-metil-pirazol e, obtenção de um bis-heterociclo, o 3-metil-1-(5-carboxil-3-metil-isoxazol)-1H-pirazol. Os produtos foram isolados em altos rendimentos (80-95%) e elevada pureza, no entanto quando necessário os produtos foram purificados por recristalização em hexano.
As reações de síntese envolvidas na obtenção dos compostos alvo são clássicas em química orgânica, tanto a transformação de ácido carboxílico em cloreto de ácido4, como a acilação de aminas5 são comuns em laboratórios de síntese. Entretanto, não foram encontradas referências na literatura aos 5-carboxiamido-3-metil-isoxazóis ou mesmo ao bis-heterociclo obtidos neste trabalho.
Os compostos obtidos foram identificados por RMN 1H , 13C e técnicas 2D (HMQC e HMBC) para atribuição dos carbonos 3, 5 do isoxazol (e pirazol), e do carbono carboxílico. Foram feitos ainda, espectros de massas, i.v. e análise elementar da série de 5-carboxiamido-3-metil-isoxazóis 3a-f e do bis-heterociclo 3g.
Esquema 1.
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