ESTUDO DO PROCESSO OXIDATIVO DA ISONIAZIDA ATRAVÉS DA REAÇÃO DE TRANSFERÊNCIA DE ELÉTRONS NO COMPLEXO FeIII(CN)5izda, izda = ISONIAZIDA
Eduardo H. S. de Sousa(PG) e Luiz G. F. Lopes(PQ) e Ícaro de S. Moreira(PQ)
Departamento de Química Orgânica e Inorgânica, Universidade Federal do Ceará(UFC), Cx 12200, Fortaleza, Ceará
palavras-chave: transferência de elétrons, isoniazida, pentacianoferrato
Diversos eventos biológicos se processam através das reações de transferência de elétrons(TE), sendo as conversões químicas das espécies metabólicas, mediadas por íons metálicos livres ou associados a sítios enzimáticos, as principais responsáveis por eventos tais como: fotossíntese, respiração celular, biossíntese de neurotransmissores, produção e controle dos níveis de superóxido1.
A isoniazida apresenta propriedades redutoras, atuando como inibidor da síntese dos ácidos micólicos, que são importantes componentes da parede celular micobacteriana2. Esse ligante tem sido utilizado, há mais de quarenta anos no tratamento e profilaxia da tuberculose, sem, entretanto, serem satisfatoriamente conhecidos os mecanismos de atuação. Uma das poucas propostas mecanísticas atribui à formação de espécies radicalares, originadas a partir da oxidação deste ligante, através de ação enzimática. Com o objetivo de contribuir para o melhor entendimento destes mecanismos torna-se interessante efetuar-se a investigação dos processos oxidativos da isoniazida em sistemas metálicos. Neste sentido, os sistemas de pentacianoferrato(II) e (III) e o hexacianoferrato(III) foram, inicialmente, selecionados como complexos de prova.
A reação do íon complexo FeII(CN)5OH2 com a isoniazida originou a espécie química FeII(CN)5izda. Durante a síntese do complexo FeIII(CN)5izda, a partir da reação do íon FeIII(CN)5OH2 com o mesmo ligante, observou-se a intensa liberação de gases, indicando a decomposição do grupo hidrazínico.
A análise dos espectros vibracionais IV dos composto sintetizados a partir de Fe(II) e Fe(III) vCN de 2044 e 2046 cm-1 , respectivamente, é indicativa da reação de TE que resulta na redução do metal (FeIII) e oxidação do ligante, e é consistente com a observação da decomposição do grupo hidrazínico, com a conseqüente liberação de NH3 e N2. Os espectros eletrônicos dos compostos exibiram bandas em 436 e 438 nm para os complexos sintetizados a partir de Fe(II) e Fe(III), respectivamente. Os potenciais formais de meia-onda, obtidos por voltametria cíclica, para os complexos preparados a partir Fe(II) e Fe(III), foram 306 mV e 335 mV ( vs Ag/AgCl - 3,5 M ), respectivamente, indicando, a formação de espécies distintas. A análise do espectro RMN de hidrogênio, do composto obtido a partir de Fe(II) indicou o efeito de desproteção dos hidrogênios a da isoniazida, que apresentaram sinal em 9,11 ppm, comparativamente a 8,66 ppm no espectro do ligante livre. Contrariamente, o sinal dos hidrogênios b, em 7,41 ppm, ocorreu em campo mais alto, comparativamente ao espectro do ligante livre (7,67 ppm ). Tais resultados são indicativos de coordenação da isoniazida através do átomo de nitrogênio do anel piridínico. Já para o composto obtido a partir do Fe(III) observou-se que além do deslocamento dos sinais dos hidrogênios a e b, houve o ocorrência de dois sinais adicionais. Esta observação, acrescida da análise do espectro Mossbauer ( diso -0,0277 mm/s (vs ferro metálico), Dquadr 0,893 mm/s ), indica fortemente a presença de Fe(II) neste composto, originado do processo de oxidação da isoniazida. Por outro lado, a considerável largura de linha dos sinais do quadrupolo (0,525 mm/s) reforçam a presença de mais de um núcleo Mossbauer com pequenas diferenças estruturais. Isto é consistente com os resultados obtidos por espectroscopia RMN, os quais podem ser indicativos da ocorrência de duas espécies distintas: o ácido isonicotínico e a isoniazida coordenadas ao íon FeII(CN)5.
No intuito de avaliar a contribuição do processo intermolecular de transferência de elétrons neste sistema, realizaram-se experimentos de oxidação da isoniazida com o íon hexacianoferrato(III). As reações foram realizadas numa ampla faixa de pH, monitoradas por cromatografia líquida, tendo-se evidenciado a formação do ácido isonicotínico, a qual é facilitada em valores elevados de pH. Os resultados destes experimentos adicionais nos levaram a propor, o seguinte mecanismo misto de oxidação da isoniazida, promovida pelo íon complexo FeIII(CN)5OH2:
O esquema de reação descrito para a isoniazida e o previamente observado para a tionicotinamida3 tem interessantes implicações nas propostas mecanísticas de ativação destas drogas in vivo.
1- Stadtman, E. R., Olivier, C. N. - J. Biol. Chem., 266,4, 2005-8, (1991)
2-Johnsson,K., Schultz, P. G. J. Am. Chem. Soc., 116, 7425, (1994)
3-Sousa, E.H.S., Araújo, M. A. B.,.Moreira,I.S., 22ª Reunião Anual da SBQ, Poços de Caldas, (1999)
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