SÍNTESE TOTAL DE OXOASSOANINA E PRATOSINA

SÍNTESE TOTAL DE ALCALÓIDES DE AMARYLLIDACEAE VIA ACOPLAMENTO ARILA-ARILA PALÁDIO-CATALISADO

José C. Torres(PG), Simon J. Garden(PQ) e Angelo C. Pinto(PQ)

Departamento de Química Orgânica - Instituto de Química – UFRJ

palavras-chave: isatina; pirrolofenantridina; acetato de paládio II

Os alcalóides do tipo 1H-pirrolo[3,2,1-de]fenantridinas, isolados de várias espécies da família Amaryllidaceae são compostos oxigenados que possuem importantes atividades biológicas.¹ Dentre estes alcalóides destaca-se, a hipadina 2b, que mostrou-se um inibidor reversível da fertilidade de ratos machos.² Outros exemplos incluem a kalbretorina 2c que exibi atividade antitumoral³ e um composto análogo, ungeremina 3, que mostrou-se um potente antileucêmico(Figura).⁴

1a R=CH₃ Oxoassoanina 2a R=CH₃; R'=H Pratosina 3 Ungeremina

1b R=-CH₂- Anidrolicorin-7-ona 2b R=-CH₂-; R'=H Hippadina

2c R=-CH₂-, R'=OH Kalbretorina

Figura

Embora algumas rotas sintéticas empreguem estratégias mais elaboradas para obtenção destes alcalóides, a maioria das rotas sintética envolvem a formação de ligações arila-arila inter ou intramolecular através de reações de acoplamento.¹ Em nossas investigações sobre a química de isatinas, desenvolvemos uma metodologia eficiente para a obtenção dos derivados pirrolofenantridina via reações de acoplamento intramolecular arila-arila paládio-catalisado.^5-6

Este trabalho tem por objetivo, a síntese total dos alcalóides de Amaryllidaceae oxoassoanina 1ae pratosina 2a, empregando o acoplamento arila-arila paládio-catalisado para a obtenção do esqueleto pirrolofenantridina(Esquema).

A N-benzilação da isatina 4 através da reação com cloreto de 2-iodo-4,5-dimetoxibenzila 5, na presença de carbonato de potássio e iodeto de potássio em DMF,⁷ forneceu a respectiva N-benzilisatina 6 em 90-92% de rendimento. A proteção da carbonila cetônica de 6, através da reação com etilenoglicol na presença de quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfônica, levou ao cetal 7 em altos rendimentos. Este, através do aquecimento na presença de 10% molar de acetato de paládio II, 1 equivalente de Bu₄NBr e 5 equivalentes de KOAc, em DMF; foi convertido no produto de ciclização 8 em 81-87% de rendimento.

A desproteção da carbonila cetônica de 8 forneceu a 9,10-dimetoxipirrolo[3,2,1-de]fenantridin-4,5-diona 9 em 86-91% de rendimento. O posterior tratamento de 9 com excesso do complexo borana-tetrahidrofurano à temperatura ambiente,⁸ seguido da reação com cianoborohidreto de sódio em ácido acético,⁹ levou ao alcalóide instável, a assoanina 10. Esta, através da oxidação com permanganato de potássio, foi convertida no alcalóide estável, a oxoassoanina 1a, em 68-72% de rendimento a partir de 9.

Por outro lado, a agitação da pirrolofenantridin-4,5-diona 9 com complexo borana-tetrahidrofurano à temperatura ambiente, seguida do aquecimento sob refluxo em benzeno, na presença de dióxido de manganês(MnO₂-sílica), forneceu a pratosina 2a em 36% de rendimento a partir de 9.

4 5

6(90-92%) 7(93-94%)

10 Assoanina 9(86-91%)

8(81-87%)

1a Oxoassoanina (68-72%) 2a Pratosina (36%)

i.1) 4/K₂CO₃/DMF/40-60⁰C/0,5h; 2)Adição 5/KI/40-60⁰C/3h; ii.etilenoglicol/tolueno/TsOH/

refluxo/5h; iii.10%molar Pd(OAc)₂/Bu₄NBr/KOAc/DMF/100⁰C/9-10h; iv.HCl 6N/THF/refluxo/

5h; v.1)BH₃/THF/t.a./3h; 2)NaBH₃CN/HOAc/t.a./3h; vi)KMnO₄/NaOH 3N/CH₂Cl₂/t.a./2h; vii.1)BH₃/THF/t.a./2,5h; 2)MnO₂-silica/benzeno/refluxo/4h

Esquema

Esta estratégia sintética permitiu a síntese total dos alcalóides de Amaryllidaceae oxoassoanina 1a e pratosina 2a a partir da isatina, em 40-49% e 21-25% de rendimento global, respectivamente. Além disso, o alcalóide instável assoanina 10, foi um dos intermediários obtidos durante a síntese da oxoassoanina.

(1)Hoshino, O. 1998 The Amaryllidaceae Alkaloids, in: The Alkaloids - Chemistry and Biology. Vol. 51, (Editor Cordell, G.A.), Academic Press, London, 323. (2)Chattopadhyay, S.C. et al., 1983 Planta Med., 49, 252. (3) Ghosal, S. et al., 1985 Phytochemistry, 24, 1825. (4) Zee-Cheng, R.K.-Y. et al., 1978 J. Med. Chem., 21, 199. (5)Torres, J.C. et al. 1998 Livro de Resumos da 21^a Anual da SBQ, Vol. 2; QO-113. (6)Torres, J.C. et al., 1998 Abstracts - 8^th Brazilian Meeting on Organic Synthesis, PS-160. (7)Torres, J.C. et al., 1998 Livro de Resumos da 21^a Reunião Anual da SBQ, Vol. 2; QO-076. (8)Torres, J.C. et al., 1999 Tetrahedron, 55, 1881-1892. (9)Gribble, G.W. and Hoffman, J.H., 1977 Synthesis, 859.

[CNPq]