ESTUDOS SINTÉTICOS PARA OBTENÇÃO DE FURANOS 2,5-DISUBSTITUÍDOS PROPOSTOS POR PLANEJAMENTO RACIONAL

Vera L. de Almeida (PG), Carlos A. Montanari (PQ) e Claudio L. Donnici (PQ)

Núcleo de Estudos em Química Medicinal (NEQUIM)

Depto. de Química - ICEx - Universidade Federal de Minas Gerais - BH - MG

palavras-chave: planejamento racional, síntese, furanos 2,5-disubstituidos

I. INTRODUÇÃO

Atualmente existe um grande interesse na obtenção de fármacos contra o Pneumocystis carinii causador da pneumonia, que é uma infecção oportunista que acomete 80% dos indivíduos HIV positivos, sendo a causa mais comum de mortalidade entre esses indivíduos. A pentamidina é a droga de escolha no tratamento da PCP (pneumonia causada por P. carinii), apesar dos efeitos colaterais que incluem nefrotoxidade, hepatocicidade, hipotensão. Ela também tem sido usada clinicamente no tratamento de tripanosomiases africanas e leishmaniose antimônio-resistente. Assim, tem-se procurado obter análogos que sejam mais potentes e menos tóxicos que a pentamidina.

Várias hipóteses têm sido propostas para explicar o modo de ação desses compostos, contudo, existe uma forte evidência que eles se ligam à fenda menor do DNA em regiões ricas em Adenina-Timina (AT), com subsequente inibição de enzimas DNA-dependentes. Tem-se mostrado que a ligação de compostos dicatiônicos ao DNA resulta em um aumento da temperatura de desnaturação (DTm) do ácido nucléico. Este aumento está relacionado com a afinidade dos compostos com o DNA e está fortemente correlacionado com a atividade anti-Pneumocystis carinii. Os análogos rígidos e semi-rígidos da pentamidina, dentre eles podemos citar a furamidina um derivado furânico, apresentam uma potência maior, uma toxidez menor e se ligam mais fortemente ao DNA quando comparados à pentamidina.

II. OBJETIVOS

O objetivo deste trabalho é obter novos derivados furânicos que sejam mais potentes e menos tóxicos que a pentamidina. Desta forma foi proposta a síntese de bis-benzamidinas com anel furânico 2,5-dissubstituido, planejadas de forma racional por estudos de QSAR. Decidiu-se investigar a síntese de análogos furânicos 2,5-dissubstituidos do tipo I: 2,5-bis-(amino-aril-para-benzamidino)-furano.

III. RESULTADOS e DISCUSSÃO

Para a síntese de 2,5-bis-(amino-aril-para-benzamidino)-furano I era neces sário a obtenção dos precursores principais: o 5-hidroximetil-2-furaldeído (IIa), ou 2,5-furano-dicarbaldeído (IIb), ou 5-carbetóxi-2-furaldeído (IIc) . Para a obtenção de IIa, os métodos clássicos descritos relatavam: i) a partir de frutose tratada com ácido oxálico a 145 ⁰C por 2,5 h; ii) a partir de frutose usando-se catálise ácida em resina Dowex 50W2 e extração contínua com isobutilmetilcetona por 16h; iii) a partir de sucrose com ácido oxálico mas, com pressurização com nitrogênio a 50 psi e 125 ⁰C por 2,5 h em autoclave. Os métodos i e iii mostraram-se de baixo rendimento (15-20%), o método ii apesar de ter maior rendimento é muito complexo para a obtenção de IIa puro.

Em vista destes resultados tentaram-se outros métodos não clássicos para a obtenção de IIb com melhor rendimento: iv) a formilação do 2-furfural por reação de Vielsmeier (POCl₃/DMF ou POCl₃/C₆H₅ NHMe) ou v) por 5-desprotonação de 2-furfural com n-BuLi/THF seguido da reação com formiato de etila; para a obtenção de IIc tentou-se a mesma 5-desprotonação seguida por reação com cloroformiato de etila. A formilação de Vielsmeier por uso de POCl₃/DMF não ocorria a temperaturas mais baixas do que 90 ⁰C mas, nesta ou a temperaturas mais elevadas observa-se decomposição; mesmo tentando-se hidrólises por meios mais suaves (acetato de sódio, bicarbonato de sódio) e em diferentes proporções do agente formilante não obteve-se resultados satisfatórios. A literatura indicava a possibilidade da proteção do grupo aldoxila como acetal para aumentar a estabilidade do anel furânico, no entanto o dietil acetal do 2-furfural (formado pela reação de 2-furfural com ortoformato de etila) quando submetido às condições de formilação de Vielmeier também se decompôs. A formilação pelo método com POCl₃/C₆H₅ NHMe não ocorria mesmo em diferentes condições reacionais.

A tentativa de formilação pelo método v em diversas condições reacionais também não foi satisfatória para a formação de IIb ou IIc pois, ou recuperava-se o material de partida ou obtinha-se decomposição do produto formado.

Em vista disso resolveu-se seguir e repetir o método iii para obtenção do precursor IIa. Com o 5-hidroximetil-2-furfural (HMF) (IIa) em mãos pôde-se prosseguir a rota sintética proposta inicialmente obtendo-se o 2,5-di-hidroximetil-furano IId pela redução (90%) de IIa com NaBH₄/EtOH. IId foi então submetido à reação de halogenação com N-bromosuccinimida(NBS)/trifenilfosfina(TFF) e com CCl₄/TFF. O derivado dibromado obtido da reação com NBS/TFF mostrou-se muito instável mas, o derivado diclorado pode ser obtido, identificado e o produto foi diretamente submetido à reação com a amina substituida necessária para a formação posterior da benzamidina proposta I que está em fase de purificação e identificação.

CNPq, FAPEMIG, FINEP,PADCT