PLANEJAMENTO RACIONAL DE ANÁLOGOS RÍGIDOS DA PENTAMIDINA
Vera L. de Almeida (PG), Claudio L. Donnici (PQ) e Carlos A. Montanari (PQ)
Núcleo de Estudos em Química Medicinal (NEQUIM)
Depto. de Química - ICEx - Universidade Federal de Minas Gerais - BH - MG
palavras-chave: planejamento racional, bis-benzamidinas aromáticas, QSPR
Atualmente existe um grande interesse na obtenção de drogas ativas contra Pneumocystis carinii, causador de pneumonia que é uma infeção oportunista que acomete 80% dos indivíduos HIV positivos. Trata-se da causa mais comum de morbidade e mortalidade entre esses indivíduos. A pentamidina é a droga de escolha no tratamento da PCP (pneumonia causada por P. carinii), apesar dos seus efeitos colaterais que incluem nefrotoxidade, hepatocicidade, hipotensão. Ela também tem sido usada clinicamente no tratamento de tripanosomiases africanas e leishmaniose antimônio-resistente. Assim, tem-se procurado obter análogos que sejam mais potentes e menos tóxicos que a pentamidina. Várias hipóteses tem sido propostas para explicar o modo de ação desses compostos. Há fortes evidências de que eles se ligam à fenda menor do DNA em regiões ricas em Adenina-Timina (AT), com subsequente inibição de enzimas DNA-dependentes. Os análogos rígidos e semi-rígidos da pentamidina apresentam uma potência maior, uma toxidez menor e se ligam mais fortemente ao DNA, quando comparados à pentamidina. A furamidina, um derivado furânico, é exemplo.
O objetivo deste trabalho é propor novos derivados furânicos que sejam mais potentes e menos tóxicos que a pentamidina. Alguns padrões de reconhecimento empregando-se 15 compostos bis-benzamidínicos aromáticos substituídos no nitrogênio benzamidínico obtidos da literatura (BOYKIN et al.,1998) foram estudados com esse objetivo.
1 H 6 CH(CH3)2 11 CH2CH2CH(CH3)2
2 CH3 7 c(CH2CH2CH2) 12 c(CH2CH2CH2CH2CH2)
3 CH2CH3 8 CH2c(CH2CH2CH2) 13 CH(CH2CH3)2
4 CH2CH2OH 9 CH2CH(CH3)2 14 c(CH6H12)
5 CH2CH2CH3 10 c(CH2CH2CH2CH2) 15 CH2c(C6H12)
Esses compostos foram modelados na sua forma protonada utilizando o programa SYBYL em uma estação de trabalho Silicon Graphics. As cargas parciais dos átomos foram calculadas utilizando-se o programa MOPAC. Logo após foi feito um "docking" manual. A estrutura de raios X do dodecâmero-pentamidina foi obtido de banco de dados (arquivo PDB 227d). Utilizando o programa MACROMODEL, os complexos DNA - bis-benzamidinas aromáticas foram construídos e minimizados através do procedimento MM-DM-MM. As estruturas das bis-benzamidinas obtidas, consideradas na conformação farmacofórica, foram utilizadas no cálculo de parâmetros físico-químicos (estereoquímicos, eletrônicos e lipofílicos) utilizando o programa WHIM-3D QSAR e o programa TSAR versão 3.21. Usando o primeiro programa foram calculados 146 parâmetros e usando o segundo programa foram calculados outros 93 parâmetros. Uma Análise de Componentes Principais (PCA) utilizando os parâmetros físico-químicos obtidos produziu os seguintes resultados:
Utilizando os parâmetros obtidos com o o programa WHIM-3D QSAR não se conseguiu qualquer separação. A Análise de Componentes Principais (PCA) utilizando os parâmetros físico-químicos obtidos com o programa TSAR versão 3.21 descreveu PC1= 95,7%, PC2= 99,57% e PC3 99,7 % da variância total do sistema. As componentes principais foram correlacionadas e o gráfico PC1 X PC2 foi o que apresentou melhor separação entre os compostos ativos e os pouco ativos. Foram observados 5 grupos: no grupo 1 estão os compostos 1 , 2 e 3 , no grupo 2 estão os compostos 8, 10, 11,12 e 14, no grupo 3 os compostos 9, 13 e 15, no grupo 4 os compostos 7 e 4 e no grupo 5 os compostos 5 e 6. O grupo 3 é constituído dos compostos menos potentes e de menores valores de DTM. Este grupo possui valores de PC1 e PC2 negativos. O grupo 2 é constituído dos compostos mais potentes e de maiores valores de DTM. Este grupo possui valores de PC1 e PC2 positivos.
Os dois parâmetros que melhor descrevem a separação são:
PC1 =0,639 Wiener
PC2= 0,859 volume elipsoidal
A separação destes grupos foi confirmada pela análise de classes dos grupos obtidos utilizando o SIMCA (Modelagem Independente por Similaridade para Análise de Classes) e observou-se um acerto de 96,0 %. A análise de cluster também confirmou esta separação.
O método conseguiu separar os compostos ativos e pouco ativos permitindo a proposição de novos análogos furânicos da pentamidina que agora estão sendo sintetizados.
BIBLIOGRAFIA
BOYKIN,D. W.; KUMAR,A.; XIAO, G.; WILSON, W. D. ;BENDER, B. C.; McCURDY, D. R. ; HALL, J. E.; TIDWELL, R. R. 2,5-bis[4-(N-alkylamidino)phenyl]furans as anti-Pneumocistis carinii agents. Journal medicinal Chemistry, 1998, 41,124-129
FAPEMIG,CNPq,PADCT,FINEP