RECONHECIMENTO MOLECULAR DA ATIVIDADE

ANTINOCICEPTIVA DE IMIDAS CÍCLICAS.

Maria Elena Walter (PG)^1,2, Cristiano Mora (IC)², Márcia Maria de Sousa (PQ)³,Ricardo José Nunes (PQ)², Carlos Alberto Montanari (PQ)¹

1. Núcleo de Estudos em Química Medicinal, Departamento de Química/Instituto de Ciências Exatas/Universidade Federal de Minas Gerais/UFMG.

2. Laboratório de Síntese e Estrutura-Atividade, Departamento de Química/Centro de Ciências Físicas e Matemáticas/Universidade Federal de Santa Catarina/UFSC.

3. Núcleo de Investigações Químico-Farmacêuticas – NIQFAR/FAQFAR, Centro de Ciências da Saúde, Universidade do Vale do Itajaí – UNIVALI.

palavras-chaves: planejamento racional, PCA, antinociceptivo.

Imidas são inibidores de prostaglandina endoperoxi sintase (PGHS). A inibição da enzima ocorre pela ligação desta ao carbono olefínico (no caso das maleimidas) ou ao carbono carbonílico (no caso das succinimidas e naftalimidas) (Kalgutkar,1996) do anel imídico. Por se tratar de um ataque nucleofílico da enzima ao fármaco, faz-se necessário uma redução da densidade eletrônica no anel imídico. O objetivo deste trabalho é o desenvolvimento racional de novas imidas a partir de análogos biologicamente ativos sintetizados em nosso grupo de pesquisa. O planejamento através de pré-reconhecimento molecular, pela Análise de Componentes Principais (PCA) foi realizado utilizando o programa TSAR versão 3.21. Parâmetros físico-químicos (estéreo quimicos, eletrônicos) e similaridades químicas dos compostos em estudo foram estudados pelo mesmo programa. Foi estudada uma matriz de 17 compostos e 75 variáveis. O gráfico de PC1xPC2 foi o que apresentou uma melhor separação em famílias, explicando 67% da variância total: cinco representaram as maleimidas; um representa as sulfonamidas; um representa as succinimidas (imida sem insaturação no anel imídico) e um representa a imida com anel imídico insaturado de 6 membros. A separação dos compostos foi realizada de acordo com seus grupos substituintes. O gráfico também mostrou a separação entre os compostos mais e menos potentes. A análise do gráfico das variáveis e a equação 1 sugere que possivelmente serão ativos, os compostos com distribuição de massa e de carga diferentes aos compostos (8) e (12).

n=2; R’ = N(CH₃)₂ ; R” = H (8)

(12)

R’ = pirrolidino; R” = Cl; R’” = p-MeOC₆H₅NH (26)

Equação 1

PC2 = - 0,205(Carbo_{similaridade, Mol (8)}) - 0,188(Carbo_{similaridade, carga, Mol (12)}).

Esse conjunto “treinamento” foi, então, usado para a predição da atividade biológica de 15 análogos inicialmente planejados com base no diagrama de Topliss (Topliss, 1977) conforme síntese previamente relatada (Walter, 1999). Uma análise de PCA com os compostos de potência conhecida e os de potência desconhecida foi então realizada. O gráfico da PC1XPC2 explicou 63% da variância total e classificou os compostos em 5 grupos: um representa as succinimidas, três representam as maleimidas e dois representam as sulfonamidas, separados conforme seus grupos substituintes. Algumas estruturas não foram agrupadas. Foram selecionados para o teste biológico os compostos que integraram o grupo das maleimidas substituídas e das não substituídas no anel imídico, que possivelmente serão os mais potentes e alguns representantes dos outros grupos necessários para a validação do método. Visando-se uma melhor compreensão da separação dos grupos foram estudados, adicionalmente, o gráfico das variáveis independentes. Foi observado que o índice topológico Kier ChiV e similaridade de carga ao composto (26), são os descritores principais da separação dos grupos. A equação 2 mostra os resultados.

Equação2

PC1 = 0,132 (Kier Chi V) + 0,100 (Carbo_{similaridade, carga, Mol (26)}).

Além do método ser capaz de fornecer uma base racional para o planejamento
de novas imidas potencialmente antinociceptivas, as seguintes conclusões podem ser estabelecidas:
(a) A maleimida (bis-naftalimida) mais potente não foi agrupada em nenhuma família, ou seja é um “outlier”. Isto ocorre por possuir alto valor de Kier Chi V como as sulfonamidas. Contudo, seu valor de Carbosimilaridade não é tão elevado quanto o destas moléculas.

(b)Possivelmente, o aumento da potência desses fármacos é favorecida por estruturas com densidade de carga semelhante a do composto 26. Esta molécula possui baixa densidade de carga no anel imídico, informação que se mostra coerente com o mecanismo de ação antinociceptiva proposto para as imidas.
(c) Outro fator importante na discriminação entre os compostos mais e
menos potentes são os parâmetros de similaridade com relação aos compostos (8) e (12).

Bibliografia:
KALGUTKAR, A. S.; Crews, B. C. and Marnett, L. J., Densign, Sintesis, and Biochemical Evaluation of N-Substituted Maleimides as Inhibitors of Prostaglandin Endoperoxide Synthases, J. Med. Chem., 1996, 39, 1692-1703.

TOPLISS, J. G. J. Med. Chem., 1977, 20, 463.

WALTER, M. E.; Mora C.; Uieara, M. ; Nunes, R. J., Sulfonamidas Obtidas a partir de Compostos Imídicos Biologicamente Ativos ; 22^a RA-SBQ, 1999,Vol. 1, MD – 038

CNPq, FAPEMIG, FINEP