Núcleo de Estudos em Química Medicinal, Departamento de Química, Universidade Federal de Minas Gerais

palavras-chave: algoritmo genético, alinhamento, combilexinas

Novas metodologias são continuamente desenvolvidas e aperfeiçoadas, num esforço para o avanço científico na fundamentação e consolidação da utilização de estudos teóricos aliados às necessidades propostas em diferentes áreas do conhecimento.

O algoritmo genético tem demonstrado, juntamente com outras técnicas, seu valor real referente à sua utilização em alinhamentos de moléculas. Esta técnica utiliza conhecimentos acumulados da reprodução dos seres vivos e seleção de espécies para a resolução de diversas questões, incluindo o alinhamento de moléculas.

O alinhamento de moléculas é um passo fundamental para o desenvolvimento de uma metodologia confiável para a utilização em QSAR clássico e QSAR-3D e tornou-se necessário para as moléculas com atividade anticancerígena, como a acridina e seus derivados, as combilexinas.

Estas moléculas, submetidas à modelagem molecular no programa MacroModel, serviram como ponto de partida para o alinhamento no programa GASP, dentro do pacote de programas Sybyl.

Foi definida uma molécula base, sendo esta molécula a mais potente do conjunto utilizado. A molécula base foi mantida rígida durante o cálculo, enquanto as outras se ajustaram a esta molécula.

Alguns parâmetros especificados como fundamentais pelo programa, como a energia de van der Waals, a ionização na molécula, a capacidade de doar ou receber elétrons, a presença de par de elétrons não ligante, o volume de superfície, promovem a seleção das moléculas através do algoritmo genético. Este algoritmo genético tem, por sua vez, as propriedades de permutação ("crossover"), mutação e a própria seleção, onde estes dados são armazenados na forma de cromossomas moleculares, atuando livremente durante todo o processo de cálculo.

Um conjunto de medidas foi tomado visando a obtenção de um equilíbrio entre a confiabilidade do cálculo e o tempo computacional gasto. Entre as ações que podem ser utilizadas com esta finalidade pode-se enumerar o aumento da importância da seleção, redução da mutação e permutação, aumento do mínimo a ser considerado para a energia de van der Waals, dentre outros parâmetros que podem ser facilmente alterados.

O cálculo efetuado procurou aliar a necessidade do uso das regras de ionização que o programa trabalha, pois existem moléculas ionizadas, com a presença de uma diversidade de conformações bem grande. Estes dois fatores podem gerar problemas quanto ao tempo computacional despendido, não havendo a convergência do cálculo se não houver uma correção.

Diversos ajustes foram efetuados na tentativa de uma melhor solução, pois o programa não possui regras estritamente definidas para o cálculo, apenas algumas ações são delineadas como pontos referenciais em relação ao tempo e à qualidade do cálculo.

Os alinhamentos foram efetuados considerando-se pequenos conjuntos de moléculas (três ou quatro) para as que continham mais graus de liberdade e acima disto para as que continham menos graus. Desta forma as 19 moléculas foram divididas em 7 conjuntos, contendo em todos eles a molécula base, a m-amsacrina (como representado na figura 1).

Figura 1 - Superposição de algumas estruturas alinhadas no programa GASP, usando-se o algoritmo genético

O alinhamento feito permite a utilização destas moléculas como ponto de partida para o uso em técnicas de QSAR, fundamentais no estudo de novos fármacos na química medicinal.

Referências Bibliográficas:

CNPq/FAPEMIG/FINEP/PRPq