SÍNTESE DE PIRROLIDINAS VIA REAÇÃO DE DIECKMANN REGIOSSELETIVA
Américo Caiado Pinto (PG), Paulo Roberto Ribeiro Costa (PQ).
Laboratório de Síntese Assimétrica (LASA), Núcleo de Pesquisa de Produtos Naturais, Universidade Federal do Rio de Janeiro - Brasil.
palavras-chave: Dieckmann, pirrolidinas e Regiosseletividade
Introdução: O núcleo pirrolidínico esta presente no esqueleto de uma diversificada gama de substâncias, naturais e sintéticas, as quais apresentam importantes atividades biológicas.1 Este fato tem estimulado o desenvolvimento de estratégias para a formação do anel pirrolidínico de maneira regio e estereocontrolada. Dentre estas metodologias podemos destacar entre outras: N-alquilação intramolecular de aminas secundárias, N,N-dialquilações de aminas primárias com agentes dialquilantes, cicloadições [3+2] dipolar assimétricas, hetero Diels-Alder.2
Cabe destacar também, como alternativa para a síntese de núcleos pirrolidínicos, a condensação de Dieckmann de aminodiéstetes, onde o fator limitante é o controle regioquímico da ciclização. Recentemente tem sido relatados trabalhos onde este controle tem sido alcançado.3
Objetivo: Neste trabalho nos concentramos em estudar a ciclização de Dieckmann de a,b-aminodiésteres quirais 3c-f, a fim de estabelecermos as melhores condições reacionais para o controle regio e estereosseletivo da reação.
Método: O a,b-aminodiésteres 3a, obtido pela N-alquilação com bromoacetato de etila do aduto 2a, originado da adição conjugada da benzilamina ao acrilato de metila e o seu derivado desbenzilado 3b, foram usados como modelo para o estudo da reação de Dieckmann. Os a,b-aminodiésteres quirais 3c-e foram obtidos pela N-alquilação dos adutos 2a,b com os bromoacetados adequados. Estes adutos foram oriundos da adição sin da benzilamina aos respectivos enoatos 1a,b, preparados a partir do D-(+)-manitol. 4 O aminodiéster 3f, foi preparado pela desbenzilação de 3c.
Resultados: Os aminodiésteres 3a-f foram submetidos a condições cinéticas de ciclização usando-se t-BuOK como base em THF a temperatura de -78oC.
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Entrada |
3 |
(%) |
4 |
5 |
6 |
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1 |
a |
87 |
85 |
15 |
0 |
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2 |
b |
-- |
-- |
-- |
-- |
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3 |
c |
76 |
100 |
0 |
0 |
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4 |
d |
82 |
100 |
0 |
0 |
|
5 |
e |
30 |
100 |
0 |
0 |
|
6 |
f |
28 |
0 |
0 |
100 |
O aminodiéster modelo 3a forneceu o b-cetoéster 4a com um controle regioquímico bastante razoável (entrada 1). Em reação semelhante (R=H, R1=R2=Et, R3=CO2Me) Happoport e cols5 obtiveram 4 e 5 em quantidades praticamente equimoleculares. Quando os a,b-aminodiésteres 3c-e substituídos na posição 2, foram usados como substrato, observou-se a formação dos b-cetoésteres 4c-e respectivamente, com total controle regio e estereoquímico (entradas 3-5). A ciclização do aminodiéster desbenzilado modelo 3b (entrada 2) apresentou somente produtos de degradação, enquanto 3f (entrada 5) produziu em baixo rendimento uma substância aromática 6f, originada provavelmente pela oxidação do produto de ciclização 5f. Estes resultados foram racionalizados considerando-se as interações do tipo 1,2 e 1,3-diaxiais no estado de transição dos possíveis produtos de ciclização.
Conclusões: Um controle total na regioquímica da reação de Dieckman dos a,b-aminodiésteres quirais 3c-e foi obtido, conduzindo a sistemas pirrolidínicos adequadamente funcionalizados. O uso destes intermediários, na síntese de alcalóides pirrolizidínicos e de aminoaçúcares encontra-se sob investigação em nosso laboratório.
Bibliografia:
(a) Michael, P. J. Nat. Prod. Rep. 1997, 14, 619 e referências citadas. (b) Pinder, A. R. Nat. Prod. Rep. 1992, 9, 17 e referências citadas.
Denmark, S. E.; Marcin, L. R. J. Org. Chem. 1995, 60, 3221 e referências citadas.
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Matsunaga, H.; Sakamaki, T.; Nagaoka, H.; Yamada, Y. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3009.
Blake, J.; Willson C. D.; Rapoport, H. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 5293.
CNPq, PRONEX, FUJB.