ESTUDOS VISANDO A SÍNTESE DA (+)-RETRONECINA.

Américo Caiado Pinto (PG), Rita Torres Sobral (IC), Paulo Roberto Ribeiro Costa (PQ).

Laboratório de Síntese Assimétrica (LASA), Núcleo de Pesquisa de Produtos Naturais, Universidade Federal do Rio de Janeiro - Brasil.

palavras-chave: Alcalóides , pirrolidinas e retronecina.

Introdução: A (+)-retronecina 2 é a base necina mais comumente presente na estrutura de alcalóides pirrolizidínicos.¹ Entre estes alcalóides destacamos a (+)- Indicina N-óxido 1, o principal constituinte de heliotropium indicum, que vem sendo submetido a triagem clínica como medicamento anti-câncer.²

Objetivo: A síntese da (+)-retronecina 2, utilizando o b-cetoéster pirrolidínico 3a como intermediário sintético.

Método: A partir da adição sin-estereosseletiva de benzilamina a um enoato derivado do manitol, seguido de N-alquilação do aduto formado com BrCH₂CO₂Et e reação de Dieckmann regiosseletiva, preparamos o b-cetoéster 3a.³ Estudos visando a transformação de 3a na (+)-retronecina 2, vem sendo conduzidos baseados na análise retrossintética mostrada no esquema 1.

Resultados:. A obtenção do precursor sintético 4 a partir de 3a envolve a transformação da função b-cetoéster no correspondente éster a,b-insaturado. Esta seqüência sintética foi avaliada usando-se o b-cetoéster 3b como modelo (esquema 2):

A redução de 3b com NaBH₄ forneceu o b-hidroxiéster 5b com razoável estereodsseletividade (cis/trans - 4/1), resultado de uma indução do tipo 1,2 controlada pelo grupo éster, embora este dado não tenha relevância para os nossos propósitos neste trabalho. Tentativas de transformação de 5b em 7b via mesilação da hidroxila seguido de eliminação foram infrutíferas. Entretanto, a acetilação de 5b conduziu ao b-hidroxiéster acetilado 6b, o qual foi posteriormente transformado no enoato 7b por reação com DBU (rendimentos quantitativos para ambas etapas). A redução de 3a nas mesmas condições de 3b, conduziu ao b-hidroxiéster quiral 5a o qual foi desbenzilado levando ao produto 5c. Paralelamente 5a foi acetilado fornecendo o produto 6a. Até o momento não foi possível o assinalamento inanbígüo da esteroquímica do carbono carbinólico em 5a. A reação de eliminação em 5a ou 6a deverá conduzir a 7a (ou seu derivado N-acetilado), um intermediário que possui o arcabouço estrutural do anel B da retronecina.

Conclusões: Foram obtidos avanços significativos no sentido da elaboração do anel B da (+)-2 a partir de 3a. A construção do anel A encontra-se em investigação.

Bibliografia:

1. (a) Liddell, J. R. Nat. Prod. Rep. 1998, 15, 363 e referências citadas. (b) Pinder, A. R. Nat. Prod. Rep. 1992, 9, 17 e referências citadas.

2. a) kovach, J.S.; Ames, M.M.; Powis, G.; Moertel, C.G.; Hahn, R.G.; Creagan,E.T.; Cancer Res. 1979, 39, 4540.; Kugeman, M.; b) Liu, W.-C.; Axelrod, M.;McBride, T. J.; Rao, K. V. J. Nat.Prod. 1976, 39, 125.

3. A preparação dos b-cetoésteres 3 está descrita em resumo precedente na 23^a Reunião da SBQ.

CNPq, PRONEX, FUJB.