SÍNTESE DE D-ARILGLICINAS A PARTIR DA N-(R)-GLICERALDIMINA
Paulo Roberto Ribeiro Costa (PQ)*, Ayres Guimarães Dias (PQ)**, Jorge Luiz de Oliveira Domingos (PG)*
*Núcleo de Pesquisas de Produtos Naturais -UFRJ,**Dept. Química Orgânica - UERJ
palavras-chave : aril-glicinas, gliceraldimina, síntese assimétrica
Introdução : Fenilglinas de ocorrência natural de configuração R, série D, são encontradas nas estruturas de peptídeos isolados de bacterias com ação antibiótica. Estas unidades são também observadas nas cadeias laterais de penicilinas semi-sintéticas e cefalosporinas afim de melhorar sua administração por via oral.1 Algumas D-Arilglicinas como o AMAA são mais ativos que os da serie L na neuroexcitação no sistema nervoso central, SNC.2 Por sua vez os derivados sintéticos de L- fenilglicinas apresentaram atividade em receptores glutâmicos metabotrópicos no SNC3. Iminas derivadas de aldeídos a-oxigenados enantiomericamente puros, tem sido usadas como fonte quiral para sintese de ácidos aminados não-proteinigênicos.4 A etapa chave para esta rota é a adição estereosseletiva de espécies organometálicas ao grupamento imina seguida pela transformação da porção quiral no ácido carboxílico. O acesso a série L, usando aldeídos derivados do D-Gliceraldeído ou do ácido L-Tatárico, tem sido amplamente descrito na literatura pela adição de reagentes de Grignard as respectivas iminas.4,5a. Por esta abordagem o único acesso a série D envolve o emprego de matérias-primas quirais preparadas por uma longa seqüência de reações e de maior custo.
Objetivo : O objetivo deste trabalho é preparar D-arilglicinas com potencial ação sobre o SNC através da reação de adição de espécies arílicas de lítio a N-(R)-gliceraldimina, 2. A fenilglicina, 1, foi escolhida como alvo devido a existência de dados fisico-químicos para ambos os estereoisômeros na literatura. O sucesso desta estratégia possibilitará a introdução de anéis aromáticos análogos projetados afim de maximizar suas ações no SNC.
Método : Um único relato da literatura para a adição de compostos organometálicos de lítio a imina 3 levou ao produto de adição sin com baixas estereosseletividades (PhLi, ref..10 hs; 26 % d.e.)5a. Devido a escassez de relatos e as condições pouco usuais descritas, decidimos reinvestigar a esterosseletividade desta reação. A ponte isopropilidênica após a indução quiral é utilizada como precurssora da função ácido carboxílico por clivagem oxidativa com NaIO4, seguida de oxidação com NaClO2. Por fim a função amino é desprotegida por hidrogenólise.
Resultados : A glideraldimina 2 foi obtida a partir do manitol diprotegido 3 em 60 % de rendimento global após clivagem oxidativa do diol e a reação do aldeído correspondente com benzilamina , esquema 2. Em contraste com os resultados descritos por Yoshimura5a, nós observamos que 2 reage com PhLi a baixa temperatura com rendimentos de baixos a moderados com alta seletividade sin ( 40 %; 9:1 sin/anti ). A ativação pela adição de BF3.Et2O promoveu um aumento nos rendimentos químicos porém levando a total perda de estereosseletividade, ( 80 %, 1:1 ). Todas as tentativas de melhora do rendimento por aumento do número de equivalentes de PhLi, tempo ou temperatura levaram a perda total de seletividade e/ou a degradação de 2. A configuração do novo centro gerado em 4 pode ser avaliado por sua transformação no derivado cíclico 6, e comparação de seus dados espectrométricos com compostos correlatos da literatura, esquema 2. A seletividade anti relatada quando da adição de compostos de Grignard podem ser racionalizados pela ocorrência de estados de transição quelados de 6 membros , ataque pela face Si, enquanto do uso de espécies de lítio, seletividade sin, por estados de transição de 5 membros.4,5 A seqüência de oxidações necessárias a rota pode ser testada e o éster metílico da fenilglicina protegido, 8, ser obtido em 32 % de rendimento.
Conclusão : A adição de fenilítio a imina 1 a baixa temperatura parece ter seu curso estereoquímico controlado por um estrado de transição envolvendo espécies de lítio queladas de cinco membros. O emprego desta metodologia para outra arilglicinas encontra-se em andamento.
Bibliografia : 1. Williams, R. M. et alli Chem.Rev. 1992, 92, 889; 2. Pellicari, R.et alli J.Med.Chem. 1995,38, 3717; 3 a. Yoshimura, J.; Ohgo, Y.; Sato, T.J.Am.Chem.Soc. 1964, 86, 3858; Jager, V.; Franz, T.; Hein, M.; Veith, U.; Peters, E.M, Peters, K.; Schnering, H.G. Angew. Chem. IEE. 1994, 33, 1298
Agradecimentos CAPES, CNPQ, FAPERJ, UFRJ, UERJ