SÍNTESE E AVALIAÇÃO FARMACOLÓGICA DE CUMESTANOS COM DIFERENTES PADRÕES DE OXIGENAÇÃO NOS ANÉIS A e D.


Alcides José Monteiro da Silva (PQ)1, Flavia do Valle Brito (IC)1,

Camilla Djenne Buarque(IC)1, Paulo Mello (PQ)2,

François Noel (PQ)2, Paulo Roberto Ribeiro Costa (PQ)1

  1. Laboratório de Síntese Assimétrica (LASA), Núcleo de Pesquisa de Produtos Naturais, Universidade Federal do Rio de Janeiro - Brasil.

  2. Departamento de Farmacológia Básica e Clínica, Universidade Federal do Rio de Janeiro - Brasil


palavras-chave: cumestanos, pterocarpanos, atividade biológica


Introdução:

Os cumestanos constituem uma importante classe de produtos naturais aromáticos oxigenados que possuem em suas estruturas o anel 6H-benzofuro[3,2-c] benzopiran-6-ona. São biogeneticamente relacionados aos pterocarpanos e muitas substâncias desta classe são farmacologicamente ativas, podendo-se destacar as ações, anti-ofídica,1 anti-tumoral,2 estrogênica,3 anti-PAF,4 anti-hepatotóxica5 e inibidora da foslolipase A2.6

Objetivo:

Síntese de cumestanos com diferentes padrões de oxigenação nos anéis A e D.

Método:

Utilização da reção de Heck como etapa chave na preparação do esqueleto pterocarpânico. Oxidadação dos pterocarpanos para os respectivos cumestanos, empregando DDQ.

Resultados:

De acordo com a abordagem sintética empregada pelo nosso grupo de pesquisa, os padrões de oxigenação nos anéis A e D dos cumestanos são derivados dos cromenos 1a-b e organomercuriais 2a-d, respectivamente. As reações de acoplamento tipo Heck entre 1a-b e 2a-d, utilizando PdCl2, forneceram os respectivos pterocarpanos benzilados 3a-e.

Os pterocarpanos foram então submetidos às condições de oxidação, empregando DDQ em THF como solvente, a temperatura ambiente. Após 1 hora de reação, os cumestanos formados precipitam no meio reacional, sendo facilmente isolados por filtração. Em seguida os grupos OBn foram removidos, utilizando H2/Pd-C, fornecendo os cumestanos hidroxilados desejados 4a-e. A presente comunicação descreve a primeira síntese das substâncias 4a-c e 4e. O derivado 4d foi previamente preparado, porém a estratégia sintética usada foi diferente.7

Os ensaios farmacológicos mostraram que as substância 4b e 4e apresentaram forte atividade anti-ofídica contra veneno de B. jararacussu e B. jararaca. Por outro lado, a substância 4b antagonizou o “binding“ do 3H-Flunitrazepam, um ligante padrão para o sítio benzodiazepínico dos recpetores Gabaérgicos.


Conclusões:

O método desenvolvido mostrou-se bastante adequado a obtenção de cumestanos substituídos. A preparação de derivados com novos padrões de oxigenação nos anéis A ed D encontra-se em investigação.


Bibliografia:

  1. Mors, W. B; Nascimento, M. C.; Parente, J. P; Da Silva, M. H.; Melo, P. A. e Suarez-Kurtz, G., Toxicon, 1989, 27, 1003.

  2. Yang, Y.-M.; Hyun, J.-W.; Sung, M.-S.; Chung, H.-S.; Kin, B.-K.; Paik, W.-H.; Kang, S.-S. e Park, J.-G., Planta Medica, 1996, 62, 353.

  3. Studies on Chemical and Biological Properties of Coumestrol and Related Compounds, Technical Bulletin No. 1408, Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture, 1969.

  4. Wagner, H. e Fessler B., Planta Medica, 1986, 374.

  5. Wagner, H.; Geyer, B.; Kiso, Y.; Hikino, H. e Rao, G. S., Planta Medica, 1986, 370.

  6. Hegde, V. R.; Dai, P., Patel; M. G. Puar, M. S.; Das, P.; Pai, J.; Bryant, R. e Cox,P. A., Journal of Natural Products, 1997, 537.

  7. Wagner, H.; Wong, S. M.; Antus, S; Gottsegen, A..; Fessler, B.; Rao, G. S .; Sonnenbichler, J., Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 1988, 38, 661.

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