PREPARAÇÃO DE ARIL-CETONAS VIA ADIÇÃO DE ARIL-LÍTIO A DERIVADOS DE b-AMINOÉSTERES

Paulo Galdino de Lima¹ (PG) e Paulo Roberto Ribeiro Costa² (PQ)

1) Instituto de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro - Departamento de Química Orgânica. 2) Laboratório de Síntese Assimétrica (LASA), Núcleo de Pesquisa de Produtos Naturais, Universidade Federal do Rio de Janeiro.

palavras-chave: síntese de Gilman, aril cetonas, b-aminocetonas

Introdução-A presença do grupo carbonila na cadeia de aminoácidos (AA) bioativos impõe restrições conformacionais que podem aumentar a atividade e biodisponibilidade¹. A mesma estratégia é utilizada na síntese de AA precurssores de peptídeos inibidores enzimáticos².

Em nossa proposta sintética para (b-oxoaril)-D-alaninas, a função cetona é preparada via adição de aril-lítios a b-aminoésteres. Este tipo de reação³ em geral forma produtos de dupla adição, os álcoois terciários. A cetona é obtida quando o intermediário tetraédrico alcóxido, formado na primeira adição, é estabilizado por complexação intramolecular do lítio por heteroátomos no organolítio⁴ ou em posição a ao grupo ester⁵, formando intermediários quelados de cinco membros. Em b-aminoésteres, o grupo amino formaria anéis de seis membros com o lítio, entretanto até onde foi pesquisado não há precedentes para a estabilização do intermediário por quelantes em posição b ao grupo éster.

Objetivo- Estabelecer as condições de obtenção das b-aminocetonas do tipo 7 a partir da adição de 2-lítio-piridina (2-LiPy), 2-lítio-tiofeno (2-LiTio) e fenil-lítio (PhLi) a b-aminoésteres quirais (6a-c), derivados do D-(+)-manitol, visando a síntese de oxoarilalaninas.

Método-A formação preferencial de 3 ou 7, independentemente do arillítio utilizado como nucleófilo, implica na estabilização dos possíveis intermediários tetraédricos (1) gerados no caminho reacional. Foram utilizados os b-aminoésteres modelo (2a-c) e quiral (6a-c), onde os diferentes substituintes introduzidos no átomo de nitrogênio teriam a função de modular a basicidade e a capacidade de quelação deste átomo e, consequentemente, controlar o curso reacional.

Resultados

As adições estão descritas no abaixo. Embora 2a e 6a sejam bons complexantes do lítio, conduziram à lactama 5 e às enonas 9. Para os não-complexantes 2b e 6b, o curso reacional dependeu do aril-lítio. Para 2c e 6c, as cetonas dos tipos 3c e 7c foram obtidas majoritariamente, indicando que estes b-aminoésteres promovem uma estabilização eficiente do intermediário alcóxido.

a) após cromatografia flash b) rendimento bruto sem o aminoéster c) CG-MS

Conclusão

O curso reacional dependeu dos grupos R e R¹ em 2 e 6, que controlam a basicidade e a habilidade de complexação do grupo b-amino.

Bibliografia

1. Whitten, J. P.; Baron, B. M; McDonald, I. A Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 23.

2. Gante, J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1699.

3. Jorgenson, M. J. Organic Reactions 1970, 18, 1.

4. Chikashita, H.; Ishibara, M.; Ori, K.; Itoh, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 3637.

5. Megía, E. F.; Pintos, J. M. I.; Sardina, F. J. J. Org. Chem. 1997, 62, 4770.

6. Lima, P. G.; Sequeira, L. C.; Costa, P. R. R. comunicação seguinte.

CNPq, PRONEX, FUJB