SÍNTESE ENANTIOSSELETIVA DE a-AMINOÁCIDOS POTENCIALMENTE ATIVIOS EM RECEPTORES GLUTÂMICOS


Paulo Galdino de Lima1 (PG), Lúcia Cruz de Sequeira Aguiar1 (PQ) e

Paulo Roberto Ribeiro Costa2 (PQ)

1) Instituto de Química da Universidade Federal do Rio de Janeiro - Departamento de Química Orgânica. 2) Laboratório de Síntese Assimétrica (LASA), Núcleo de Pesquisa de Produtos Naturais, Universidade Federal do Rio de Janeiro.


palavras-chave: aminoácidos excitatórios, receptores glutâmicos e kinurenina


Introdução

O aminoácido L-glutâmico1 (L-Glu) é o principal neurotransmissor excitatório do SNC dos mamíferos e está envolvido no desenvolvimento do cérebro, aprendizado e memoria2. A ativação excessiva dos receptores glutâmicos (GluR) desencadeia distúrbios neurodegenerativos3 como epilepsia e parkinson. Os GluR são divididos em ionotrópicos, que controlam os canais iônicos, e metabotrópicos, que regulam os mensageiros secundários intracelulares via proteína-G.

A neurotransmissão glutâmica também é modulada pelos respectivos agonista e antagonista endogenos, ácidos quinolínico (1) e kinurênico (2). Estes produtos são formados a partir da kinurenina (3), um metabólito do L-triptofano, através das enzimas kinureninase e kinurenina-3-hidroxilase4.

Desta forma, os meios de intervenção na atividade glutâmica são através de ligantes seletivos dos GluR, como o antagonista conformacionalmente restrito MDL 100.453 (4), ou por inibidores enzimáticos, como a nicotinoilalalina (5).

Objetivo

Desenvolver uma rota sintética enantiosseletiva para oxoaril-D-alaninas (6) com potencial ação glutâmica via receptores ou inibição enzimática. Em um estudo inicial, pretende-se sintetizar os derivados 2-piridil (6a) e 2-tienil (6b).

Método

Este estudo parte do D-manitol (7) como matéria-prima e usa a adição estereosseletiva de benzilamina ao enoato 8, para formar o b-aminoéster syn5 (9). Após investigações prévias6, a função éster de 10 foi visualizada como precursora da porção oxoaril através da adição nucleofílica de 2-lítio-piridina (2-LiPy) e 2-lítio-tiofeno (2-LiTio). O grupo acetonídeo das b-aminocetonas 11a e 11b foi utilizado como precursor do grupo carboxila7 dos aminoácidos 6a,b por hidrólise, clivagem oxidativa e oxidação do aldeído resultante.

Resultados

A preparação dos aminoácidos alvo está descrita no esquema abaixo.

Conclusão

As (oxoaril)-D-alaninas 5a e 5b foram sintetizadas com total estereosseletividade e em bons rendimentos. Então a nossa proposta sintética é viável para estes e outros D-aminoácidos heterocíclicos mais complexos, visto que as etapas de adição de aril-lítio e oxidação do acetonídeo foram satisfatórias.

Bibliografia

  1. Moloney, M. G. Excitatory amino acids. Nat. Prod. Rep. 1998, 205.

  2. Bliss, T. V. P.; Collingridge, G. L.. Nature 1993, 361, 31.

  3. Olney, J. W. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1990, 30, 47.

  4. Botting, N. P. Chem. Soc. Rev. 1995, 401.

  5. Matsunaga, H.; Sakamaki, T.; Nagaoka, H.; Yamada, Y. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3009.

  6. Foram testados vários derivados N-substituidos de 9 para assegurar a formação das arilcetonas 11a,b. Estes resultados são descritos na comunicação anterior.

  7. Badorrey, R.; Cativiela, C.; Días-de-villegas, M. D.; Gálvez, J. A. Tetrahedron 1997, 53, 1411.

  8. Takano, S.; Kurotaki, A; Takahashi, M.; Ogasawara, K. Synthesis 1986, 403.

CNPq, PRONEX, FUJB