ESTUDOS VISANDO A SÍNTESE DE ANÁLOGOS DE

INIBIDORES DA HIV-1 PROTEASE

Luiz C. Dias (PQ) e Edílson Ferreira (PG)

Instituto de Química - UNICAMP - C.P. 6154 - CEP: 13081-970

Campinas - SP - Brasil - e-mail: ldias@iqm.unicamp.br

Palavras-chave: alilsilano quiral, Inibidores HIV-1 protease, dipeptídeos isóstéricos

Introdução: A g-hidroxiamida B cuja ligação peptídica na sequência da estrutura A é substituída por um grupo CH(OH)CH₂, é unidade alvo de potentes inibidores da HIV-1 protease.

Recentemente, descrevemos a adição de alilsilanos quirais a aldeídos quirais a-amino-substituídos.^1-4 Neste trabalho, apresentamos os primeiros resultados visando a síntese de intermediários em potencial que podem servir como inibidores da HIV-1 protease.

Objetivos: O objetivo deste trabalho é preparar aminoálcoois quirais que são intermediários em potencial para a preparação de peptídeos hidroxietileno isósteros, compostos que podem ser utilizados como blocos de construção para a síntese de peptídeos modificados que atuam como inibidores da HIV-1 protease.

Resultados: Nossa rota inicia com a preparação do ácido 2 e da amida 4. Proteção da função amino com anidrido do Boc fornece o aminoácido 2. Desproteção do grupo Boc na amida 3 conduz ao sal da amida de Weinreb 4.

Acoplamento entre a amida de Weinreb 4 com o amino ácido 2 fornece a amida 5. Redução de 5 com LiAlH₄ conduz ao aldeído 6 em excelente rendimento. A adição da alilestanana formada in situ através da transmetalação entre o alilsilano 7 com SnCl₄ conduz ao composto 8 com boa diastereosseletividade favorecendo o isômero anti. É interessante observar que este é o primeiro exemplo de adição de alilsilanos a aldeídos dipeptídicos. Em trabalhos recentes, Taddei decreve que todas as tentativas de adição de alilsilanos a aldeídos oligopeptídicos não forneceram os respectivos produtos. Em nosso caso, acreditamos que a reação ocorre devido ao fato de usarmos uma alilestanana como intermediária.⁵

Proteção com dimetoxipropano conduz ao acetonídeo 9. Hidrobração da ligação dupla em 9 fornece os dois possíveis diastereoisômeros 10 e 11. Estudos estão em andamento no sentido de converter os álcoois primários 10 e 11 aos respectivos ácidos carboxílicos e estes às amidas.

Bibliografia: 1. Luiz C. Dias and Rosana Giacomini, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5343-5346; 2. Luiz C. Dias and Rosana Giacomini, J. Braz. Chem. Soc. 1998, 9, 357-369; 3. Luiz C. Dias; Paulo R.R. Meira; Edílson Ferreira, Org. Lett. 1999, 1(9), 1335-1338; 4. L. C. Dias and P.R.R. Meira, Synlett, 2000, 37-40; 5. Dániello, D.; Mann, A.; Mattii, D.; Taddei, M. J. Org. Chem. 1994, 59, 3762.

FAPESP, CNPq