SÍNTESE DO SEGMENTO C1-C12 DOS AGENTES

IMUNOSSUPRESSORES PIRONETIN E NK-10958P

Luiz C. Dias (PQ) e Luciana G. de Oliveira (PG)

Instituto de Química - UNICAMP - C.P. 6154 - CEP: 13081-970

Campinas - SP - Brasil - e-mail: ldias@iqm.unicamp.br

Palavras-chave: pironetin, condensação aldólica, agente imunossupressor

Introdução: Agentes imunossupressores são importantíssimos na prevenção à rejeição de órgãos após transplantes cirúrgicos. Em 1993, foi relatado o isolamento de um novo derivado de 2-piranona, Pironetin (PA-48153C) a partir do produto da fermentação de Streptomyces prunicolor PA-48153C e Streptomyces sp. NK-10958.¹

Pironetin mostrou atividade como regulador de crescimento de plantas e potentes efeitos supressores nas respostas de linfócitos T e B para mitogens. A maior limitação com relação ao uso do Pironetin é a alta citotoxicidade observada em várias células tumorais, mostrando que PA-48153C é ainda muito tóxico para uso terapêutico. Recentemente, resultados muito promissores foram alcançados em esforços para reduzir a toxicidade por modificações químicas do Pironetin a partir da preparação de derivados.²

Objetivos: Nossa intenção é desenvolver uma rota curta e eficiente para a síntese do Pironetin e do NK-10958P, que possibilite também a preparação de novos derivados com atividade imunossupressora. A rota proposta a seguir possibilita que modificações estruturais sejam feitas com este objetivo.³

Resultados: Dando continuidade em nosso trabalho visando a síntese total do Pironetin e do NK-10958P,³ a imida 1 foi metilada para fornecer o produto 2 em 60% de rendimento. Devido ao rendimento moderado e dificuldade para reproduzir esta reação, dificuldade de purificação do produto por coluna cromatográfica, principalmente porque observamos epimerização parcial do centro em C2, decidimos promover algumas alterações. Redução da imida 1 para o diol 3, tosilação seletiva do álcool primário e metilação forneceram o tosilato 5 em excelentes rendimentos. Extensão da cadeia por reação com o cuprato derivado do (E)-1-bromo-1-propeno, remoção do protetor PMB em 6 com DDQ, seguido de oxidação de Swern, conduziram ao aldeído 8 em ótimos rendimentos. Condensação aldólica de 8 com o enolato de boro da oxazolidinona 9 levou ao aduto aldol 10 em 94% de rendimento e >95:5 de diastereosseletividade.

Bibliografia: 1.Kobayashi, S.; Tsuchiya, K.; Harada, T.; Nishida, M.; Kurokawa, T.; Nakagawa, T.; Shimada, N.; Kobayashi, K.; J. Antibiot. 1994, 47, 697; 2.Yasui, K.; Tamura, Y.; Nakatani, T.; Horibe, I.; Kawada, K.; Koizumi, K.; Suzuki, K.; Ohtani, M. J. Antibiot. 1996, 49, 173; 3.Dias, L.C.; Oliveira, L.G. “Estudos Visando a Síntese Total do Agente Imunossupressor Pironetin”, 22^a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química – SBQ – Poços de Caldas – MG – 25 a 28/05/99. Livro de Resumos: QO-086.

FAPESP/CNPq