Síntese de 4,5-metanoprolinas a partir de enecarbamatos endocíclios
Carlos Roque Duarte Correia (PQ), Italo José da Cruz Rigotti (PG).
Departamento de Química Orgânica, Instituto de Química, Universidade Estadual de Campinas, C. P. 6154, 13083-970, Campinas, SP.
palavras-chave: enecarbamatos endocíclicos, metanoprolinas, ciclopropanação.
Introdução e objetivos: Dentre os aminoácidos (AAs) naturais, a prolina tem um papel bastante destacado por ser a única a formar amidas terciárias em ligações peptídicas e a apresentar confôrmeros de energia semelhantes, sendo, por isso, visto como um “interruptor molecular” envolvido em processos de reconhecimento celular e sinalização. Tendo-se em mente essas características desse AA, decidimos investigar a síntese de 4,5-metanoprolinas que têm sido apresentadas como prolinas com menor flexibilidade em seu anel pirrolidínico2a, permitindo, assim, uma investigação na relação estrutura-atividade dessa classe de compostos.
Metodologia: Em continuidade a trabalhos desenvolvidos em nosso grupo de pesquisa, a síntese de metanoprolinas teve o enecarbamato 1 (Esquema 1) como intermediário-chave, que foi obtido de acordo com o procedimento relatado por Correia e colaboradores1. As várias reações de ciclopropanação a que 1 foi submetido são apresentadas no Esquema 1.
Esquema 1 – Reações de ciclopropanação de 1.
Resultados e discussão: Para cada uma das reações de ciclopropanação, procuramos determinar a diasterosseletividade facial (df) e separar os diastereoisômeros formados por cromatografia em coluna do tipo “flash”.
A Tabela 1 apresenta os resultados obtidos de forma resumida.
Tabela 1 – Resultados obtidos nas diversas reações de ciclopropanação.
|
Condição |
No Diasterisômeros |
Separação |
Rendimento (%) |
df1 |
|
a |
2 |
parcial |
50 |
1:22 |
|
b |
2 |
total |
80 |
15:13 |
|
c |
4 |
não obtida |
50 |
--- |
(1) proporção de produtos com o metileno trans:cis ao grupamento metoxicarbonil (MOC).
(2) determinada por CG.
(3) isolados.
Observa-se que a proporção de produto com o metileno cis ao grupamento MOC é superior ao trans quando a condição de ciclopropanação (a ) é utilizada. Tal fenômeno também foi observado por Hanessian e colaboradores2b e tem sido atribuído à complexação do Zn ao grupamento éster, direcionando o sentido da ciclopropanação. Quando a condição (b) é empregada, o produto majoritário é o trans. Isso porque não havendo possibilidade de complexação, efeitos estéreos são os dominantes.
Vale a pena ressaltar que tanto a diastereosseletividade facial quanto o rendimento na reação para obtenção de 4 sofrem redução com o aumento do tempo de reação, como apresentado na Tabela 2.
Tabela 2 – Dependência do rendimento e df na ciclopropanação de 1 na condição b.
|
tempo |
Rend. (%) |
df |
|
2,5 h |
30 |
1:10 |
|
20 min |
80 |
1:15 |
A diminuição na diastereosseletividade facial e no rendimento foi racionalizado em função das condições fortemente básicas do meio reacional que devem provocar a hidrólise do(s) grupo(s) carbometóxi e também a epimerização do hidrogênio a-carbonílico.
Acredita-se que a epimerização de 4 seja mais rápida que racemização de 1, visto que 4 é oticamente ativo. De outra forma, pode-se-ia dizer que a cicloproanação de 1 é mais rápida que sua racemização.
Conclusão: A ciciclopropanação do enecarbamato 1 é um processo viável e que mantém a quiralidade do centro esterogênico em C2. A diastereosseletividade facial do processo de ciclopropanação depende criticamente das condições de reação empregadas.
1 – Oliveira, D.; Miranda, P. e Correia, C. R.; J. Org. Chem. 1999, 64, 6646.
2- a)
Hanessian, S.; Reinhold, U.; Claridge, S.; Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1998, 8,
2123.
b)
Hanessian, S.; Reinhold, U.; Genile, G.; Angew. Chem. Int. Ed.
Eng. 1997, 36,
1881.
FAPESP, CNPq