ESTUDOS VISANDO A SÍNTESE FORMAL DA (-) ANISOMICINA


João Carlos L. Ambrósio (PG) e Carlos Roque Duarte Correia (PQ)

Instituto de Química, Unicamp, CEP 13083-970, Campinas, SP


palavras-chave: enecarbamato, Paternó-Büchi, Anisomicina.


Introdução


O antibiótico (-)-Anisomicina foi isolado pela primeira vez por pesquisadores da Pfizer, Inc. em 1954, por meio da cultura da Streptomyces griseolus e Streptomyces roseochromogenes. A Anisomicina é um inibidor de síntese protéica e possui grande atividade contra certos fungos e protozoários patogênicos, mais notadamente contra as espécies Trichomas vaginalis e Endamoeba histolyca. Este composto é empregado no tratamento da vaginite e disenteria amébica. O uso da Anisomicina e de seu derivado, a deacetilanisomicina, é comum na erradicação de mofo do feijão e na inibição de outros fungos patogênicos de plantas.


Uma análise retrosintética mostra que é possível obter o intermediário chave, o oxetano, através de uma reação de Paternó-Büchi utilizando o enecarbamato e o p-anisaldeído como reagentes. Uma posterior hidrogenólise do oxetano leva a 4-hidroxi prolina substituída.



Resultados e Discussão


O enecarbamato (1) foi obtido em cinco etapas a partir da L-Prolina, um amino-ácido natural, abundante e barato.



  1. (Boc)2O, Na2CO3, H2O, Dioxano, 0oC a TA, 1h (98%)

  2. t-Butanol, DIC, DMAP, CH2Cl2, 0oC a TA, 3h (75%)

  3. NaIO4, RuCl3, H2O, AcOEt, TA, 3h (78%)

  4. DIBAL-H, THF, -78oC, 2h (81%)

  5. 1. ATFA, 2,6 Lutidina, 0oC a TA 2. Refluxo (71%)


As tentativas de obtenção do enecarbamato a partir do ácido piro-glutâmico foram frutradas, tento em vista que a etapa de formação do éster terc-butílico a partir desse substrato se dá em rendimentos baixos (28%).

Várias condições foram testadas para a obtenção do oxetano. A tabela abaixo contém um resumo.

Substrato 1

Substrato 2

Condições de reação

Rendimento

Enecarbamato (1)

Benzaldeído

MeCN, hn, 4h,Pirex

21%

Enecarbamato (1)

p-Anisaldeído

MeCN, hn, 4h,Pirex

42%

Enecarbamato (1)

p-Anisaldeído

MeCN, hn, 8h,Pirex

50%

Enecarbamato (1)

p-Anisaldeído

MeCN,hn,12h,Pirex

48%

Enecarbamato (1)

p-Anisaldeído

MeCN,hn,6h,Quartzo

-



Dos quatros isômeros possíveis provenientes da reação de cicloadição, apenas dois foram observados. A mistura diastereomérica de oxetanos foi submetida a uma reação de hidrogenólise para a obtenção de 4-hidroxi prolinas substituídas. Foi observado a formação de dois isômeros, sendo um majoritário.


A diasterereosseletividade da reação de Paternó-Büchi está sendo determinada a partir da análise dos produtos de hidrogenólise.


Conclusão


A 4-hidroxi prolina substituída foi obtida em 7 etapas com rendimento global de 13%. Esse intermediário possui os grupos funcionais necessários a síntese da (-) Anisomicina com a estereoquímica absoluta correta. A retirada dos grupos de proteção, seguido de uma etapa de descarboxilação deverão permitir a síntese formal da (-) Anisomicina.


Referências

  1. Review : Porco, J. ª; Schreiber, S. L.; Comprehensive Organic Synthesis (Ed : B. Trost), Pergamon Press, Oxford, 1991, vol. 5, p 151-192.

  2. Bach, T.; Brummerhop, H.; Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 24.3400-3402

  3. Oliveira, D.F., Tese de Doutorado, 1998, Instituto de Química, Unicamp

CNPq, FAPESP