ESTEREOSSELETIVIDADE DA REAÇÃO DE HECK

DE ENECARBAMATOS ENDOCÍCLICOS QUIRAIS

E SAIS DE DIAZÔNIO

Elias Alves Severino (PG) e Carlos Roque Duarte Correia (PQ)

Instituto de Química, UNICAMP, CEP 13083-970, Campinas, SP

palavras–chaves: enecarbamato, reação de Heck, estereosseletividade

Introdução: A reação de Heck é um procedimento sintético bem estabelecido para a formação de ligação C-C. Recentemente utilizamos a reação de Heck de enecarbamatos endocíclicos com sais de diazônio como um procedimento sintético viável e eficiente para introduzir grupos arila e olefina em heterociclos nitrogenados, permitindo a síntese enantiosseletiva de pirrolidinas poliidroxiladas1. Estes compostos possuem pronunciada atividade farmacológica como no caso de 2-aril-3,4-diidroxipirrolinas 1, os quais apresentam atividade inibitória extremamente potente de enzimas nucleosídeo-hidrolases em tripanossomas2, tornando-se alvos interessantes para o desenho de antibióticos específicos devido à ausência destas enzimas em células de mamíferos. Outra classe de compostos de interesse são as 5-arilprolinas 2, as quais apresentam atividade inibitória da enzima conversora de angiotensina (ACE), o qual está relacionada diretamente no controle da pressão sanguínea3.

Visando a síntese de 1 e 2, um estudo envolvendo arilação de enecarbamatos endocíclicos enantiomericamente puros (EEEP) derivados de sistemas pirrolidínicos foi executado visando avaliar a seletividade facial quando um centro estereogênico está presente na posição 5.

Resultados e Discussão: Os EEEPs 3a-f foram submetidos à reação de Heck com o sal de diazônio p-MeOC6H4N2BF4 por dois métodos: (A) Pd(OAc)2 10 mol%, 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridina, EtOH 95%, 55oC, 15 min. e (B) Pd2dba3, AcONa, MeCN.

Pelo método A – Esquema 1 – foram obtidos bons rendimentos (79-95%) quando a relação enecarbamato e sal de diazônio foi de 2:1. A seletividade facial – Tabela 1 – é influenciada pelo substituinte em C-5 sendo o isômero trans formado preferencialmente em diferentes proporções. Entretanto, quando o substituinte é hidroximetila (3c) a seletividade se inverte, formando preferencialmente o isômero cis.

Esquema 1

Tabela – Estereosseletividade na Reação de Heck com Pd(OAc)2

EEEP

R1

R2

Trans:Cis3aCO2MeMe63:373bCO2t-But-Bu>95:053cCH2OHt-Bu25:753dCH2OTBDPSt-Bu76:243eCH2OTBDPSMe82:183fCH2OtrMe88:12 Pelo método B – Esquema 2 – foi possível obter a mesma seletividade com a vantagem de se utilizar temperatura mais baixa (t.a.), menor quantidade de catalisador e menor relação enecarbamato e sal de diazônio – Tabela 2.









Esquema 2

Tabela 2 – Reação de Heck com Pd2(dba)3

Enec.:Diaz.

% mol Pd2(dba)3

Tempo

Rend. (%)1:10,55 h211:11,01 h731:12,025 min831:1,51,040 min852:11,030 min95Conclusão: A reação de Heck de EEEPs 3a-f e sais de diazônio foi obtida com bons rendimentos em condições suaves, baixa quantidade de catalisador de Pd e menor relação enecarbamato e sal de diazônio. O substituinte em C-5 permite o controle estereoquímico em C-2 fornececendo o isômero cis ou trans com alta seletividade.









Referências

  1. Oliveira, D.F.; Severino, E.A.; Correia, C.R.D.; Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2083.

  2. Makino, K.; Ichikawa, Y.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8245 e ref. citadas.

  3. Zaluski, M.C.F.; Coric, P.; Thery, V.; Gonzalez, V.; Meudal, H.; Turcaud, S.; Michel, J.P.; Roques, B.P.; J. Med. Chem. 1996, 39, 2594.

CNPq, FAPESP