Ethan Frome

Este trabalho tem por objetivo principal aplicar técnicas de quimiometria a cálculos teóricos para a determinação da conformação mais estável de três fármacos: omeprazol, pantoprazol e lansoprazol.⁽¹⁾ Estes fármacos são benzimidazóis substituídos que suprimem a secreção ácido-gástrica por inibição da enzima H⁺, K⁺- ATPase (Figura 1).

Sistemas com muitos graus de liberdade têm comumente propriedades dinâmicas e termodinâmicas determinadas pela natureza das superfícies de energia potencial. A energia eletrônica mais baixa de uma molécula depende somente das coordenadas nucleares. A análise conformacional é então de extrema importância porque muitas propriedades moleculares dependem criticamente das estruturas tri-dimensionais. Análises dos espaços conformacionais moleculares são utilizados para localizar estruturas estáveis de vários tipos de moléculas.⁽²⁾

Existem várias técnicas que podem ser utilizadas para achar mínimos de energia.⁽³⁾ Aqui foi utilizada a técnica chamada análise conformacional sistemática. A grande vantagem desta técnica é que há um ponto final definido na superfície potencial. Contudo, a grande desvantagem é o fenômeno denominado explosão combinatória. Assim, para resolver este problema, foi introduzido neste trabalho uma nova metodologia.

Posição	Omeprazol	Pantoprazol	Lansoprazol
R₁	CH₃	-	-
R₂	OCH₃	OCH₃	OCH₂CF₃
R₃	CH₃	OCH₃	CH₃
R₄	OCH₃	OCF₂H	-

Esta metodologia utiliza a técnica de Análise de Componentes Principais (PCA) juntamente com cálculos de química quântica para estudar a superfície de energia potencial. Através desta técnica é possível resolver o problema da explosão combinatória associada à análise conformacional sistemática por diminuição da dimensão dos sistemas estudados. Neste trabalho, as estruturas iniciais dos fármacos em questão foram montadas pelo programa Spartan. Para conduzir a busca conformacional, as configurações foram geradas girando-se sistematicamente os diedros envolvendo as rotações livres indicadas pelas setas na estrutura básica dos fármacos (Figura 1). Inicialmente o incremento de ângulo utilizado foi de 30°. Estas rotações foram feitas em pares entre as ligações envolvidas, e para cada par obteve-se uma superfície de energia potencial. Os cálculos foram realizados pelo método semi-empírico AM1, implementado no programa Gaussian 94. As matrizes de dados relativas às superfícies em questão foram submetidas em conjunto à PCA e as regiões de energia mínima foram separadas. Os cálculos foram refinados nestas regiões, com um incremento de ângulo de 5°. Novamente estes dados foram submetidos à PCA, e então foram separadas as conformações de menor energia para os fármacos em questão. A Tabela 1 mostra os resultados obtidos para cada um dos compostos estudados. Tem-se que para o pantoprazol, foram obtidas duas estruturas de mínima energia, enquanto que para o omeprazol e para o lansoprazol foram obtidas quatros estruturas de mínima energia. Todas as estruturas de mínimo apresentam valores de energia muito próximos.

Assim, conclui-se que a técnica quimiométrica de Análise de Componentes Principais aplicada a cálculos teóricos foi eficiente e útil não somente para reduzir a dimensão dos dados dos sistemas estudados, como também para encontrar as regiões de mínimos globais nas superfícies estudadas.

Tabela 1: Valores de energia/Kcal.mol^-1
Pantoprazol		Omeprazol		Lansoprazol
Estrutura	Energia	Estrutura	Energia	Estrutura	Energia
1	-100.27	1	-36.18	1	-78.86
2	-100.99	2	-35.67	2	-77.61
		3	-35.16	3	-79.24
		4	-34.79	4	-78.92

CNPq, CENAPAD-SP