ATIVIDADES CONTRACEPTIVA E PROGESTACIONAL DE PROGESTOGÊNIOS: ESTUDOS SAR EMPREGANDO MÉTODOS DE RECONHECIMENTO DE PADRÕES
Rosana Vendrame1 (PQ), Márcia Miguel Castro Ferreira(PQ)2, Yuji Takahata2 (PQ)
2 Instituto de Química, Departamento de Físico-Química, Universidade Estadual de Campinas, 13083-970 Campinas, SP, Brasil
palavras-chave: progestogênios, SAR, reconhecimento de padrões.
Os novos Contraceptivos Orais Combinados (COCs) são em geral resultado da combinação entre etinilestradiol (EE) e um dos três novos progestogênios: desogestrel (DSG), gestodene (GSD) e norgestimato (NGM). Por serem amplamente utilizados em todo o mundo, a procura por COCs mais efetivos e livre de efeitos colaterais tem se mantido por mais que três décadas. Ainda não se chegou ao contraceptivo ideal [1]. Recentemente, foram realizados estudos de relação entre estrutura-atividade contraceptiva/efeito androgênico para um conjunto inicial de seis progestogênios, entre os quais os três novos estão incluídos. No presente trabalho, um novo conjunto molecular foi adicionado ao inicial para testar a confiabilidade dos resultados obtidos. O novo conjunto molecular consiste de 19 17alfa- acetoxiprogesteronas substituídas (APs), cujas atividades progestacionais relativas são conhecidas [2]. Suas estruturas moleculares são muito similares com aquelas do conjunto inicial e todas estas moléculas pertencem à família dos progestogênios. Em adição, resultados experimentais mostram que a inibição da ovulação está diretamente relacionada com a atividade progestacional [3]. Assim, utilizamos análise de componentes principais (PCA) para analisar as 25 moléculas (19 APs adicionadas aos 6 progestogênios iniciais), empregando exatamente os mesmos descritores selecionados para o conjunto inicial de seis progestogênios. Os estudos SAR podem ser úteis no “design” de drogas mais aprimoradas através da revelação de características moleculares que se correlacionam com a atividade biológica [4].
Os objetivos deste trabalho foram: 1) testar a confiabilidade dos resultados obtidos com PCA e HCA para um conjunto de seis progestogênios com atividade contraceptiva oral, 2) verificar a possível interpretação dos descritores selecionados com as interações químicas na formação do complexo progestogênio-receptor.
Os métodos de reconhecimento de padrões como PCA e análise do agrupamento hierárquico (HCA) foram empregados utilizando o programa computacional Pirouette [5]. Os descritores físico-químicos selecionados foram calculados através do método semi-empírico AM1 (Austin Model 1)[6]. Inicialmente foram calculados 45 descritores para o conjunto de 6 progestogênios, sendo que 5 deles foram selecionados por PCA como os mais eficientes na separação da molécula menos ativa das mais ativas. São eles: potencial de ionização, dureza e cargas atômicas nas posições 10, 13 e 17 do esqueleto esteroidal.
Utilizando descritores similares para o conjunto de 25 moléculas, PCA separou este grupo em 3 regiões distintas no gráfico dos escores das duas primeiras componentes principais: (1) a primeira região agrupa os compostos com menor atividade contraceptiva e menores atividades progestacionais, (2) a segunda agrupa os compostos com maiores atividades progestacionais e (3) a terceira agrupa os compostos com maiores atividades contraceptivas. A primeira componente principal (PC1) discrimina as 17alfa-acetoxiprogesteronas (primeira e segunda regiões) das não-acetoxiprogesteronas (terceira região) e a segunda, PC2, separa moléculas mais ativas (segunda e terceira regiões) das menos ativas (primeira região).
Podemos concluir que os descritores selecionados, utilizando o pequeno conjunto de seis progestogênios, mostraram-se eficientes na classificação molecular global. Em adição, estes descritores puderam ser interpretados com as interações químicas entre o complexo progestogênio- receptor [7].
A partir de 1998 tornaram-se bem conhecidas as interações específicas presentes no complexo progesterona-receptor [7]. Sabe-se que o anel A do progestogênio estabelece contato íntimo específico com o receptor, enquanto no restante do esteróide o contato é menos específico [8]. As interações no anel A do progestogênio ocorrem principalmente com o oxigênio (posição 3-ceto do esqueleto esteroidal) [7]. Nossos cálculos mostraram que o Homo dos progestogênios está localizado exatamente neste oxigênio. O potencial de ionização é devido ao evento de ionização no Homo que tem predominantemente caráter não-ligante na posição 3-ceto. A dureza está relacionada ao Homo e Lumo, que está no orbital pi antiligante da carbonila na posição 3 (anel A). A carga na posição 17 ( e possivelmente na posição 13) do anel D podem exercer influência no anel A. As interações a “longa distância” entre as posições 3 e 17 são bem conhecidas [9] e exercem considerável influência na atividade, conformação e transferência eletrônica intramolecular.
De modo geral, os descritores selecionados mostraram estar direta ou indiretamente relacionados com o anel A do progestogênio.
[1] Alexander, N. J., Scientific American, September, 104-109 (1995).
[2] Shoppee, C. W., Chemistry of Steroids, 2nd ed., Ed. Spottiwoode, Ballantyne & Co. Ltd., London, 1964, p. 185.
[3] Ringold, H. J., Batres, E., Bowers, A, Edwards, J., Zderic, J., J. Amer. Chem. Soc., 81, 3485-3486 (1959).
[4] Jurs, P. C. , Chou, J. T. and Yuan, M., J. Med. Chem., 22, 476 (1979).
[5] Pirouette Multivariate Data Analysis for IBM PC Systems, (version 2.0), Infometrix, Seattle, WA (1996).
[6] Dewar, M. J. S. and Thiel, W. J., J. Am. Chem. Soc., 99, 4899 (1977).
[7] Williams, S. P. & Sigler, P. B., Nature, 393, 392-396 (1998).
[8] Duax, W.L., Griffin, J.F., & Weeks, C.M., in : Interaction of Steroid Hormone Receptors with DNA, ed. Sluyser M., Ellis Horwood Ltd., Chichester, England , 1985, p.83.
[9] Cvitaš, T.; Kovac, B.; Paša-Tolic, Lj.; Rušcic,B.; Klasinc,L.; Knop, J.V.; Bhacca, N. S. and McGlynn, S.P., Pure & Appl. Chem., 61, 2139-2150 (1989).