SÍNTESE REGIO E DIASTEREOSSELETIVA DE 2-PIRROLIDINONONAS 5,5-DISSUBSTITUÍDAS DERIVADAS DO ÁCIDO L-MÁLICO

Ronaldo Aloise Pilli (PQ) e Cristina Maria Schuch (PG)

Instituto de Química, Universidade Estadual de Campinas.

palavras-chave: íons N-acilimínio, ácido málico, 2-pirrolidinonas.

Dando continuidade aos nossos estudos visando a construção estereosseletiva de moléculas contendo centros quaternários a-nitrogenados¹, apresentamos neste trabalho os resultados obtidos para a obtenção regio e diastereosseletiva de 2-pirrolidinonas 5,5-dissubstituídas derivadas do ácido málico. Nossa metodologia baseia-se na adição de compostos organolítio a imidas quirais, seguida da adição de um segundo nucleófilo de carbono aos respectivos íons N-acilimínio, derivados das 5-hidroxilactamas intermediárias, gerando um centro estereogênico quaternário.

A adição regiosseletiva de metillítio, n-butilcério e a-alcoximetillítio² às imidas 1a e 1b, seguida da adição de aliltributilestanho ou TMSCN mediada por BF₃.OEt₂, resultou na obtenção de 2-pirrolidinonas 5,5-dissubstituídas 4a-g (Esquema 1).

Esquema 1: a) MeLi (2 eq., 2a) ou nBuLi/CeCl₃ (2 eq., 2b-c) ou R₁-Li (2 eq.)/DMPU (10 eq., 2d-e), THF, -78⁰C, 1h; b) alilSnBu₃ (R₂=alil) ou TMSCN (R₂=CN), 3 eq., BF₃.OEt₂ (2 eq.), CH₂Cl₂, -78 a 0⁰C, 2h.

A adição de nBuLi às imidas 1a e 1b levou ao isolamento de uma complexa mistura de produtos. Todavia, a utilização do respectivo composto organocério levou à obtenção das 5-hidróxi lactamas 2b e 2c. As 5-hidróxi lactamas 2a-e foram obtidas como misturas diastereoisoméricas e utilizadas na etapa seguinte sem purificação prévia. As 2-pirrolidinonas 5,5-dissubstitutídas 4a-g foram obtidas em 48-63% de rendimento após 2 etapas e 33-78% de excesso diastereoisomérico (Tabela).

Tabela: Resultados para a adição de alilSnBu₃ e TMSCN aos íons N-acilimínio 3a-e.

^a Rendimentos após 2 etapas e purificação em cromatografia em coluna utilizando sílica gel; ^b Razão diastereoisomérica determinada por ¹H-RMN (300 MHz). ^c Neste caso, não foi obtido produto de adição do nucleófilo à 5-hidroxilactama.

A estereoquímica do produto majoritário foi determinada por estudos de N.O.E. Vários trabalhos na literatura relatam a adição cis de nucleófilos ao grupo 4-OTBS e 4-OBn de íons N-acilimínio derivados do ácido tartárico^3a,b e málico⁴, revelando que o curso estereoquímico não é determinado por efeitos estéricos e efeitos estereoeletrônicos do tipo Cieplak são invocados para explicar esta inesperada aproximação do nucleófilo^3b. Nós observamos a mesma tendência para a adição de nucleófilos de carbono aos íons N-acilimínio 3a-e. Entretanto, os melhores excessos diastereoisoméricos foram obtidos para o íon N-acilimínio 5-butil-substituído 2c (entradas 3 e 6, Tabela). Estes resultados nos levam a propor um efeito alílico A^1,3 envolvendo o substituinte em C5 e o grupo protetor do nitrogênio, favorecendo a aproximação cis do nucleófilo, devido a um adicional impedimento estérico da face re. Nos casos onde este efeito é menos importante, os excessos diastereoisoméricos são modestos. Uma comparação entre os resultados obtidos para a adição de alilSnBu₃ a íons N-acilimínio 5-alquil-substituídos derivados do ácido tartárico¹ e málico mostram que os primeiros são mais seletivos, provavelmente devido a efeitos estéricos causados pela maior substituição do anel de 5 membros. Estudos estão em andamento para a utilização desta metodologia na síntese de compostos naturais de interesse.

1. Pilli, R.A.; Schuch, C.M. Tetrahedron:Asymmetry 2000, 11, 000.

2. Para a preparação de benziloximetillítio: Still, W.C. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1481-1486. p-Benziloximetillítio foi preparado de forma análoga.

3. a) Yoda,H.; Shimojo, T.; Takabe, K. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1335-1336 e referências citadas. b) Ryu, Y.; Kim, G. J. Org. Chem. 1995, 60, 103.

4. Huang, P.Q.; Wang, S.L.; Ye, J.L.; Ruan, Y.P.; Huang, Y.Q.; Zheng, H.; Gao, J.X. Tetrahedron 1998, 54, 12547-12560.