ANÁLISE DE COMPONENTES PRINCIPAIS, APLICADA A NEOLIGNANAS TESTADAS EM LEISHMANIOSE VISCERAL
Maria Cristina Andreazza Costa (PQ)1, Luiz Carlos Gomide Freitas (PQ)1, Lauro Euclides Soares Barata (PQ)2 e Yuji Takahata (PQ)3
1 Departamento de Química, Universidade Federal de São Carlos
2 Departamento de Química Orgânica, Instituto de Química, UNICAMP
3 Departamento de Físico Química, Instituto de Química, UNICAMP
Palavras-chave: neolignanas, ACP, leishmaniose
INTRODUÇÃO
A leishmaniose visceral vem sendo objeto de estudo do nosso grupo, devido à sua importância cada vez maior em todo o mundo e, principalmente, na América do Sul.
Embora a leishmaniose visceral fosse conhecida inicialmente como uma doença rural, epidemias têm sido registradas em grandes cidades do Brasil, devido à redução do espaço ecológico natural desta zoonose.
Ondas de seca e fome no Nordeste causam a migração da população para o subúrbio das grandes cidades, aumentando o número de favelas sem infraestrutura e saneamento básico. A má nutrição é um dos principais fatores de risco para se contrair a leishmaniose visceral e o hábito de manter animais domésticos como cães, galinhas e cavalos no quintal, fornece uma abundância de alimento para os mosquitos, aumentando drasticamente a densidade populacional dos vetores.
Os principais medicamentos utilizados no tratamento da leishmaniose são muito tóxicos e nem sempre eficazes, causando diversos efeitos colaterais.
Com o objetivo de procurarmos novos medicamentos, iniciamos os estudos de uma série de neolignanas testadas em leishmaniose [1] e, mais recentemente, de um possível receptor (uma diamida da arginina) [2].
Resultados anteriores (apresentados na SBQ/99), nos sugeriram a importância de algumas posições na estrutura básica das neolignanas, para estabelecer interações eletrostáticas com o receptor. Utilizando esse conhecimento, calculamos uma série de parâmetros físico-químicos relacionados com as referidas posições, a fim de separarmos o nosso conjunto de compostos, em dois grupos: ativos e inativos em leishmaniose visceral.
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Cerca de 50 parâmetros físico-químicos (FQ) foram calculados, com o método ab initio e conjunto de base 6-31G**, através do programa Gaussian; esses cálculos foram realizados no CENAPAD. Além das cargas derivadas do potencial eletrostático, já utilizadas por nós em outros trabalhos, calculamos os índices de fronteira sobre os átomos da estrutura básica das 20 neolignanas, ordem de ligação, dureza e moleza moleculares, momento dipolar, energias dos orbitais de fronteira e a diferença entre essas energias: HOMO – (HOMO-1), HOMO-(HOMO-2), LUMO – (LUMO-1), etc.
Utilizamos os métodos de Análise de Componentes Principais (ACP) e Agrupamento Hierárquico (através do programa Pirouette) para correlacionar os parâmetros calculados, com a atividade biológica.
Os dois métodos utilizados (ACP e Hier) mostraram o agrupamento das neolignanas inativas: 1, 2, 3, 4, 9 e 11 e um outro grupo contendo todas as ativas: 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 e 20, incluindo algumas inativas: 5, 6, 7 e 10.
Conhecemos o valor da atividade biológica (AB) apenas para 4 compostos: 13, 20, 17 e 18, sendo que a neolignana 13 apresenta atividade baixa (14%I) e a 18 é a mais ativa (96,5%I). As neolignanas inativas classificadas incorretamente (5, 6, 7 e 10), localizam-se próximas à neolignana 13, de atividade baixa.
Consideramos este modelo satisfatório para a classificação de um conjunto teste de compostos, pois aqueles que forem agrupados com os ativos, (porém distantes daqueles com AB muito baixa), provavelmente apresentarão atividade. Com base nos resultados de interação fármaco-receptor, planejamos alguns compostos teste, para os quais estamos calculando os parâmetros FQ indicados por este modelo. Numa próxima etapa, serão incluídos nas análises ACP e Hier, com o objetivo de sugerirmos para síntese.
Bibliografia
[1] Barata, L.E.S,2. Brasilianisch-Deutsches Symposium fur Naturstoffchemie (1991).
[2] Ghosh, M. And Datta, A. K., Biochem. J. 298, 295-301 (1994).