ANÁLISE CONFORMACIONAL DE UMA DIAMIDA DA ARGININA, ENVOLVENDO CÁLCULOS DE SOLVATAÇÃO EM ÁGUA.
Maria Cristina Andreazza Costa (PQ)1, Yuji Takahata (PQ)2
e Luiz Carlos Gomide Freitas (PQ)1.
1 Departamento de Química, Universidade Federal de São Carlos
2 Departamento de Físico Química, Instituto de Química, UNICAMP
Palavras-chave: neolignanas, arginina, leishmania
INTRODUÇÃO
O planejamento de fármacos, utilizando química computacional, requer uma análise conformacional acurada, uma vez que este é o ponto de partida para a correlação com a atividade biológica. É desejável a utilização de uma metodologia que forneça resultados não só de cálculos no vácuo, mas num sistema que possa representar melhor o meio biológico.
Um bom modelo para esse tipo de análise, talvez seja o da solvatação, tanto da droga quanto do receptor, em água. Neste trabalho, estamos focalizando um possível receptor às drogas anti-leishmaniose: Uma diamida da arginina.
Cálculos anteriores, no vácuo (apresentados na SBQT/99), nos mostraram a presença de 24 mínimos locais para a diamida em questão. Para continuar os estudos de interação fármaco-receptor, devemos procurar aquele que melhor se ajuste ao nosso principal objeto de estudo: Neolignanas ativas em leishmaniose.
Podemos estudar sistemas como este que apresentamos (uma diamida solvatada por moléculas de água), pelo cálculo de propriedades termodinâmicas de equilíbrio; para isso, escolhemos o método de Monte Carlo [1].
METODOLOGIA
Os 24 mínimos locais encontrados anteriormente, com o método semi-empírico MNDO-PM3, foram reotimizados com o método ab initio e conjunto de base 6-31G**, através do programa Gaussian; estes cálculos foram realizados no CENAPAD.
As novas geometrias obtidas, foram então solvatadas por moléculas de água, com o método de Monte Carlo e o programa Diadorim [2]. Utilizamos uma caixa cúbica contendo 800 moléculas de água, à temperatura biológica (36,5o) e pressão de 1,0 atm; o modelo TIP4P foi escolhido para representar a água. As energias de interação soluto-solvente (neste caso, diamida-água), nos deram informações sobre os mínimos locais mais estáveis em água.
Após
a reotimização das geometrias da diamida com o método
ab initio , verificamos que, ao invés de 24 mínimos
locais, temos agora 20 conformações distintas.
Observamos dois “tipos” principais de conformações:
1) Aqueles em que o grupo guanidínico da diamida da arginina
comparece no mesmo plano que as amidas; 2) Aqueles que apresentam os
dois grupos citados, perpendiculares entre si; dentro destes dois
tipos, encontramos uma variedade de conformações, com
as diamidas estendidas ou dobradas.
Tipo 1 Tipo 2
Um trabalho realizado anteriormente (SBQT/99), mostrou que as conformações do tipo 1 sobrepõem-se melhor às neolignanas, do que do tipo 2 ou daquelas em que as diamidas estão dobradas. Observamos cerca de dez conformações do tipo 1 e quatro delas já foram solvatadas em água (conformações A, B, C, D). Os seguintes valores de energia foram obtidos, pelas análises realizadas no vácuo (energia em u.a) e em água (energia de interação soluto-solvente, em kcal/mol): A(-773,92081 u.a. e –85,55 kcal/mol); B ( -773,92631 u.a e –80,46 kcal/mol); C (-773,92633 u.a. e –79,33 kcal/mol); D (-773,92624 u.a. e –84,52 kcal/mol). A ordem de estabilidade encontrada pelos cálculos no vácuo foi totalmente inversa à ordem obtida em água; no vácuo, observou-se: EC < EB < ED < EA e as energias de interação soluto-sovente apresentaram a seguinte ordem: EA < ED< EB < EC.
Concluímos que a solvatação em água influencia bastante os resultados da análise conformacional e continuaremos essa análise até encontrarmos o mínimo local mais adequado.
Bibliografia
[1] Allen, M.P., Tildesley, D., “Computes Simulation of Liquids”, Clarendon Press, Oxford (1987).
[2] Programa Diadorim, escrito em linguagem Fortran por Luiz Carlos Gomide Freitas, Departamento de Química, UFSCar, 1992.