ESTUDO COMPARATIVO ENTRE AS CONSTANTES DE ASSOCIAÇÃO DO FUROATO DE DILOXANIDA COM b-CICLODEXTRINA e b-CICLODEXTRINA SULFATADA


Rosane Maria Budal (PG),1,2 Jacir Dal Magro (PG),1 Inês Maria Costa Brighente (PQ),1 José Vazquez Tato (PQ),3 Rosendo Augusto Yunes (PQ)1


1Departamento de Química, 2Departamento de Ciências Farmacêuticas

Universidade Federal de Santa Catarina

3Departamento de Química Física, Univ. de Santiago de Compostela, Espanha


Palavras-chave: Furoato de diloxanida, ciclodextrina, hidrólise


Ciclodextrinas são substâncias obtidas pela hidrólise enzimática do amido, apresentando inúmeras possibilidades de utilização como adjuvantes de formulação no desenvolvimento de medicamentos.1

Despertam interesse no estudo de modelos de enzimas, devido ao fato de formarem complexos de inclusão com substratos hidrofóbicos em solventes polares.2 Podem acelerar ou inibir vários tipos de reações, podendo exibir um comportamento cinético comparável às reações enzimáticas, através da formação do complexo enzima-substrato, saturação e estereoespecificidade.3

Furoato de diloxanida é o éster 2-furoato 4-(N-metil-2,2-dicloroacetamida) de fenila. É indicado para a forma não invasiva da amebíase.

Este trabalho tem como objetivo, a determinação e análise das constantes de associação dos complexos formados entre o amebicida furoato de diloxanida (FD) com b-ciclodextrina (b-CD) e b-ciclodextrina sulfatada (b-CD-SO3-), no estudo da reação de hidrólise básica do referido fármaco.

As reações foram acompanhadas através de espectroscopia UV-VIS a 37oC, pelo monitoramento do desaparecimento do furoato de diloxanida (6,66x10-5 M), com suficiente excesso de ciclodextrina, a 259 nm e força iônica 0,5 M (KCl).

A reação de hidrólise do furoato de diloxanida em presença de ciclodextrina, segue o esquema 1, onde k0 é a constante de velocidade para a hidrólise não catalisada e k2 é a constante de velocidade para a reação em presença de ciclodextrina, considerando a formação do complexo 1:1.










Esquema 1






Tratamento do Estato Estacionário do esquema acima, considerando-se um excesso de CD em relação ao furoato de diloxanida, fornece a equação 1.4





Equação 1


Observou-se que a velocidade de hidrólise do furoato de diloxanida (kobs) sofreu uma diminuição, quando se aumentava a concentração de b-CD a pH = 10,75, isto é, ocorreu a inibição da reação, com um perfil de cinética de saturação, característico de reações enzimáticas. Porém, em presença de b-CD-SO3-, observou-se catálise da referida reação a pH = 10,0.

O gráfico de [CD]t / k0 – kobs em função da concentração de CD total (equação 1), fornece uma relação linear, confirmando a complexação 1:1 para ambas as CDs estudadas. Os valores das constantes de associação (Kass) entre furoato de diloxanida com b-CD e b-CD-SO3- são 4214,8 M-1 ( r= 0,999) e 116,8 M-1 ( r= 0,999), respectivamente. O maior valor da constante de associação para a b-CD em relação a b-CD-SO3-, pode ser explicado pela maior interação da b-CD com o referido fármaco, onde provavelmente neste caso, ocorra uma maior proteção do grupo éster ao ataque da água, constatado através da inibição da reação de hidrólise. A catálise observada para a reação de hidrólise do FD, deve-se à catálise nucleofílica promovida pelos grupos SO3- da b-CD-SO3-.

A constante de velocidade de 1o ordem (k2) para a hidrólise do furoato de diloxanida em presença de b-CD é de 1,95x10-4 seg-1 e em presença de b-CD-SO3- de 1,66x10-3 seg-1. Os valores k0/k2 = 7,6 para a reação em presença de b-CD e k2/k0 = 5,3 em presença de b-CD-SO3- mostram o efeito da inibição e catálise respectivamente para a hidrólise do FD diante destes dois catalisadores.

Considerando que a b-CD e b-CD-SO3- inibem e catalisam respectivamente a reação de hidrólise do furoato de diloxanida, pode-se sugerir que, além da formação do complexo de associação, os diferentes grupos existentes na extremidade da CD, exibem uma certa especificidade nesta reação, demonstrando que as mesmas podem ser estudadas como modelos de reações enzimáticas.



Bibliografia


1- Stella, V.; Rajewski, R; Pharmaceutical Research, 14, 5, 1997.

2- Atwood, J. et al. Inclusion Compounds. Academic Press Inc Ltd., London, 1984.

3- Loftsson, T.; Brewster, M. Journal of Pharmaceutical Sciences, 85, 10,1996.

  1. Uekama, K.; Hirayama, F.; Wakuda; T.; Otagiri, M.; Chem. Pharm. Bull. 29, 213, 1981.


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