SÍNTESE DE PRÓ-FÁRMACOS DERIVADOS DE SECNIDAZOL

Maria Luiza Cruz(PQ)^1,#, Leonardo de Castro Maia(IC)²; Rodrigo Perina (IC)²

¹Departamento de Farmácia, Curso de Ciências Farmacêuticas, Faculdade de Ciências Médicas, Pontifícia Universidade Católica de Campinas; ²Curso de
Ciências Farmacêuticas, Pontifícia Universidade Católica de Campinas

palavras-chave: secnidazol; nitroimidazol; pró-fármacos de liberação prolongada

Introdução: O aumento da incidência de doenças protozoárias, em especial daquelas refratárias aos tratamentos de rotina, representa na atualidade, preocupação em todo o mundo. A elevada toxicidade de compostos utilizados, como nitroderivados entre os quais secnidazol (SCDZ,1) e o surgimento de cepas de microrganismos multi-resistentes a fármacos reduzem as perspectivas de tratamentos realmente eficazes.

Por outro lado, a modificação molecular de fármacos existentes na terapêutica, mediante a sua ligação a grupos transportadores adequados de natureza polimérica ou não constitui-se em método promissor de obtenção de compostos com propriedades biofarmacêuticas melhoradas, tais como aumento no tempo de permanência no organismo e propriedades organolépticas ideais, possibilitando a administração de doses menores, diminuição da toxicidade e elaboração de formas farmacêuticas para uso oral. Entre os transportadores utilizados para tal são empregados ácidos carboxílicos como ácido piválico e, no que se refere aos polímeros estes podem ser naturais ou sintéticos ou ainda obtidos pela polimerização dos macromonômeros. Dos polímeros sintéticos utilizados como biomateriais, derivados de poli-(ácido acrílico) ou copolímeros destes, entre outros, são reconhecidamente dotados de biocompatibilidade, que possibilitam o seu emprego como transportadores de fármacos.

Objetivos: Diante da necessidade de novas e mais eficazes alternativas para a profilaxia e tratamento de doenças parasitárias e em razão da toxicidade elevada do secnidazol aliada às suas propriedades organolépticas indesejadas prepararam-se derivado insolúvel mediante o emprego de ácido piválico como grupo tranportador (SCDZ-1) e outro polimérico (SCDZ-2P) objetivando conseguir pró-fármacos com liberação prolongada, toxicidade reduzida e propriedades farmacotécnicas melhoradas. Para tanto sintetizaram-se a) ésteres pivaloílico (SCDZ-1) e vinílico de secnidazol (SCDZ-2); b) pró-fármaco polimérico de SCDZ-2, denominado SCDZ-2P.

métodos: O éster SCDZ-1 2 derivado de secnidazol e cloreto de pivaloíla (1:4, mol:mol) foi obtido pela reação destes em MeCN na presença de Et₃N. O meio permaneceu sob agitação entre 5 e 10 ^oC, em atmosfera de N₂ durante 4 horas. Filtrou-se e rotaevaporou-se o solvente sob pressão reduzida, isolando-se o produto. Recristalizou-se de etanol (48%, P.F. = 62 ^oC). O éster SCDZ-2 3 derivado de secnidazol e cloreto de acriloíla foi sintetizado mediante a agitação do fármaco com cloreto de acriloíla (1:3, mol:mol) em meio contendo Et₃N e acetonitrila, sob atmosfera de N₂, à temperatura entre -5 e 0 ^oC durante 8 h. Após esse periodo o meio foi neutralizado, e o sólido higroscópico amarelo foi lavado com éter até ausência de ácido acrílico. Para ambos a função éster foi caracterizada pelo teste com cloreto férrico. Identificaram-se a dupla ligação com teste de bromo, a ausência de hidroxila secundária pelo ensaio de Jones (SCDZ-1) e da primária pelo ensaio de Lucas (SCDZ-2). O polímero SCDZ-2P 4 foi obtido mediante o emprego de azoisobutironitrila (AIBN) em acetonitrila, sob atmosfera de N₂ em banho termostatizado a 50 ^oC durante 10 h resultando em composto sólido e amarelo e que foi lavado até ausência do derivado vinílico. A obtenção de todos os compostos foi confirmada mediante análises por espectroscopia de IV e de RMN de ¹³C.

resultados: SCDZ-12 ftir  n_máx.  (cm^-1): 1690 (nO-CO), 1536 (nC=N). RMN ¹³C (D₂O, d ppm):  163,0 (C=O); 147,1 (C3); 130,2 (C1); 129,9(C10); 132,8 (C2); 130,4 (C9) 69,8 (C6); 53,9 (C4); 17,1 (C7); 11,7 (C5).

SCDZ-2 3 ftir  n_máx.  (cm^-1): 1690 (nO-CO),  1638  (nC=C);1536 (nC=N). RMN ¹³C (D₂O, d ppm):  176,4 (C=O); 146,1 (C3); 136,2 (C1); 133,9(C2); 70,0 (C6); 49,9 (C4); 41,1 (C9); 27,1 (C10, C11, C12); 17,0 (C7); 10,7 (C5).

SCDZ-2P 4 ftir n_máx. (cm^-1): 1700 (nO-CO), 1532 (nC=N). RMN ¹³C (DMSOd₆ , d ppm) 175,2 (C4=O); 172,6 (C=O); 169,9 (C=O); 168,1 (C=O); 45,3 (CH alif) 26,0 (CH2 alif) 12,2 (CH3 alif) 10,51 (C5,CH3)

REAÇÕES GERAIS

conclusão: Os resultados obtidos até o momento permitem concluir que a preparação de pró-fármacos de secnidazol permite a obtenção de produtos em rendimento elevado e pequena percentagem de subprodutos. Espera-se que os compostos preparados apresentem liberação controlada e baixa toxicidade.

BIBLIOGRAFIA: UHRICH, K.E.; CANNIZZARO, S.M.; LANGER, R.S.; SHAKESHEFF, K.M. - Chem. Rev., 99, 3181, 1999.